Paciente de 35 años con neutropenia febril

Enfermedad actual:

Consulta por cuadro de 48 horas de evolución caracterizado por registros febriles de hasta 38°C. Al interrogatorio, refiere dolor en hallux izquierdo, con secreción purulenta asociada posterior a recorte de uña.

Niega síntomas respiratorios, gastrointestinales y genitourinarios.

Antecedentes personales:

Enfermedades del adulto:

Leucemia linfoblástica aguda tipo B con compromiso testicular Ph+, diagnosticada en febrero/marzo de 2024.
Trasplante alogénico de médula ósea en agosto de 2024.
Enfermedad injerto contra huésped diagnosticada en 2025, en contexto de pancitopenia.

Internaciones previas:

Marzo 2024: internación en contexto de diagnóstico reciente de leucemia linfoblástica aguda tipo B, inicia tratamiento quimioterápico con HYPERCVAD. Por presentar síndrome febril con foco respiratorio realizó antibioticoterapia empírica con piperacilina tazobactam durante 7 días, sin aislamiento en cultivos.
Marzo - abril 2024: neutropenia febril con sospecha de foco cutáneo, posterior a inducción de esquema quimioterápico HyperCVAD. Realizó antibioticoterapia empírica con tigeciclina, colistin, meropenem y vancomicina con aislamiento de Klebsiella oxytoca en hemocultivos.
Abril 2024: En contexto de quimioterapia programada con HyperCVAD (2° ciclo), sin complicaciones.
Octubre - Noviembre 2024: neumonía asociada a cuidados de la salud y pansinusitis, por lo que realizó antibioticoterapia con vancomicina, meropenem, anfotericina B que posteriormente por aislamiento de Pseudomona MBL con coproducción de BLEE en BAL realizó ceftazidima/avibactam y aztreonam. Por aislamiento de citomegalovirus en BAL realizó tratamiento con ganciclovir.
Junio - Julio 2025: neumopatía bilateral con sospecha de ser secundaria a enfermedad de injerto contra huésped (EICH) vs aspergilosis (galactomanano positivo en BAL, sin aislamiento en cultivos) por lo que inicia corticoterapia y tratamiento con voriconazol. Realizó tratamiento antibiótico empírico con piperacilina/tazobactam y vancomicina durante 10 días, sin aislamiento en cultivo. Además, realizó tratamiento anfotericina B durante 8 días.

Antecedentes Traumáticos: No refiere.

Antecedentes Quirúrgicos: Apendicectomía a los 15 años.
Antecedentes Alérgicos: Niega
Medicación habitual: Voriconazol 200 cada 12 hs, Tacrolimus 1 gramo/día, Aciclovir 400 mg cada 12 horas. Valganciclovir 900 mg/ día. Cotrimoxazol 800/160 mg trisemanal, Citarabina/ dexametasona 1 vez por mes. Prednisona 40 mg cada 12 hs vía oral. 40/dia.
Vacunación: 3 dosis Sars-Cov 2
Hábitos tóxicos: Ex tabaquista de 20 cigarrillos/día.

Antecedentes familiares:

Padre: -

Madre: EPOC.

Hermanas/os: 2 hermanos sanos.

Hijos/as: 1 hija sana

Examen físico:

Impresión general: Buen estado general. Facie cushingoide.
Signos vitales: TA 140/80 mmHg, FC 72 lpm, FR 24 rpm, T°35.6 ºC, SatO2 92% (0.21).

Peso: 80 kg Altura: 1.75 m IMC: 28 kg/m2

Piel: sin alteraciones pigmentarias, sin cicatrices.
Cabeza: Ojos: conjuntivas rosadas, escleras blancas. Movimientos oculares no dolorosos. Fosas nasales: permeables sin secreciones ni epistaxis. Puntos sinusales negativos. Cavidad bucal: mucosas húmedas. Lengua central sin lesiones.
Cuello: cilíndrico, simétrico, no se palpan adenopatías ni tiroides. Sin ingurgitación yugular. Pulsos carotídeos simétricos, sin soplos.
Tronco: diámetro anteroposterior normal, sin cicatrices. Columna: sonora, indolora. Puño-percusión: negativa bilateral. Lesión ulcerada de 1 cm de diámetro, de bordes eritematosos, con eritema perilesional y costra hemática, en región lumbosacra.
Aparato Respiratorio: respiración costo abdominal, sin utilización de músculos accesorios, reclutamiento abdominal, tiraje intercostal/supraclavicular, ni aleteo nasal. Expansión de bases y vértices conservada. Excursión de bases conservadas. Sonoridad conservada. Murmullo vesicular conservbado. Rales bibasales a predominio izquierdo.
Aparato Cardiovascular: ritmo cardíaco regular, ruidos cardíacos normofonéticos, sin soplos ni R3/R4.
Abdomen: abdomen plano, sin estigmas de circulación colateral ni cicatrices. Blando, depresible e indoloro. Sin visceromegalias. Timpanismo conservado. Traube libre Ruidos hidroaéreos conservados.
Neurológico: Vigil, orientado en tiempo, espacio y persona. Lenguaje: nomina y repite. Comprende: comandos y órdenes complejas. Pupilas: isocóricas reactivas y simétricas. Movimientos oculares externos: completos. Pares craneales: impresionan conservados. Reflejos osteotendinosos: positivos en los miembros evaluados. Sensibilidad: táctil superficial conservada. Coordinación: sin alteraciones. Respuesta plantar: indiferente bilateral. Hoffman: negativo bilateral. Marcha: conservada. Sin signos meníngeos.
Extremidades: Superiores: Tono, trofismo y movilidad conservados. Pulsos conservados. Sin edema ni adenopatías. Inferiores: Tono, trofismo y movilidad conservados. Homans y Ollows negativos. Sin edemas ni adenopatías. Hallux izquierdo sin signos de flogosis.
Región Perineal y genital: sin lesiones perianales, esfínter tónico, ampolla rectal vacía. Escroto sin lesiones. Pene sin lesiones ni secreción por meato.

Exámenes Complementarios:

Laboratorio:	DIA 0	DIA 1	DIA 5	DIA7	DIA 11	DIA 15
Hemoglobina (g/dL)	5.1	5.1	6.8	6.8	7.3	6.5
Hematocrito (%)	16	15	20	20	22	20
VCM (fl)	98.7	98	95.7	-	-	-
HCM (pg)	32.5	33	32.9	-	-	-
Glóbulos blancos (/mm)	1560	2200	2870	2600	2730	1240
Neutrófilos (%)	-	70	54	64	63	-
Eosinófilos (%)	-	70	0	0	-	-
Basófilos (%)	-	-	0	0	-	-
Linfocitos (%)	-	-	39	32	-	-
Monocitos (%)	-	-	-	2	-	-
Plaquetas (/mm)	28000	22000	-	22000	-	10000
Glicemia (mg/dl)	88	89	117	207	212	119
Urea (mg/dl)	64	49	42	51	62	76
Creatinina (mg/dl)	0.90	0.8	0.9	0.94	0.98	0.98
Sodio (mEq/l)	134	137	137	136	137	130
Potasio (mEq/I)	4.12	4.1	4.18	4.64	4.49	5.8
Cloro (mEq/l)	97	102	98	100	103	90
Calcio (mg/dL)	9.1	-	-	9.4	8.6	-
Fósforo (mg/dL)	4.2	-	-	4	3.9	-
Magnesio (mg/dL)	1.9	-	-	2	1.9	-
Bilirrubina total (mg/dL)	0.33	0.2	0.3	0.31	0.38	1.3
TGO (UI/L)	24	41	-	64	98	131
TGP (UI/L)	38	55	-	118	230	309
FAL (UI/L)	119	-	-	181	305	441
GGT (UI/L)	375	-	-	795	1335	1347
Amilasa (UI/L)	64	-	-	-	-	40
CPK (UI/L)	-	63	-	-	-	-
LDH (UI/L)	601	520	-	-	-	-
VES (mm/1° hora)	21		-	32	64	-
PCR (mg/L)	-	-	-	83	186.4	-
TP (seg)	12.1	-	-	-	-	-
KPTT (seg)	24	-	-	-	-	-

Electrocardiograma (DIA 0): Ritmo sinusal, regular, 75 FC, sin signos de isquemia aguda ni arritmias.
Orina completa (DIA 0): color ambar, aspecto límpido, densidad 1023, pH 5.00, proteinuria (g/l) 0.81, glucosuria no detectable, cetonuria no detectable, pigmentos biliares no detectables, urobilinas normal, hemoglobinuria 1+, hematíes x campo de 400x 4-5, leucocitos x campo de 400x 1-2, piocitos no detectable, células epiteliales x campo de 400x 2-3, cilindros HIALINOS 1-2 por campo, cilindros granulosos 1 de cada 3-4 campos. Observaciones: -. Química orina: cr 128.85, proteinuria 0.81, IPC 628,8.
Espirometría (DIA 12): Obstrucción leve con respuesta parcial a los broncodilatadores.
Orina completa (DIA 14): color ambar, aspecto límpido , densidad 1019, pH 6.00, proteinuria (g/l) 0.52, glucosuria 2+, cetonuria no detectable, pigmentos biliares 1+, urobilinas 3+, hemoglobinuria 2+, hematíes x campo de 400x 2, leucocitos x campo de 400x 4, piocitos no detectables, células epiteliales x campo de 400x 10, cilindros 2-3 cilindros granulosos. 1 cilindro celular mixto cada 2 campos. Química orina: Sodio 125, urea 1270, cloro 93, creatininuria 48.4, potasio 28.13, proteinuria 0.52, IPC 1074

ANALITICA:

Uricemia (DIA 0): 4.4 mg/dl
Beta 2 microglobulina (DIA 0): 2.8 mg/L
Epstein Barr (PCR en sangre) (DIA 0): no detectable
Frotis de sangre periférica (DIA 4): Plaquetas 10000 / 17% HTO / 3100 GB (N 70% L 26%)
Frotis de sangre periférica (DIA 5): Plaquetas 32000/ 20% HTO / GB 3700 (N 58% L 38%)
Frotis de sangre periférica (DIA 6): Plaquetas 30000/ 20% HTO/ GB 4000 (N 54% L 42%)
Frotis de sangre periférica (DIA 7): Plaquetas 32000 / GB 3800
Frotis de sangre periférica (DIA 12): Plaquetas 60000 / 22% HTO / GB 6200
Frotis de sangre periférica (DIA 14): Plaquetas 25000 / 21% HTO / GB 3800
Procalcitonina (DIA 5): 0.25 ng/ml
Epstein Barr (PCR sangre) (DIA 5): no detectable.
Citomegalovirus (PCR sangre) (DIA 5): detectable 839 copias.
Serologías (DIA 14): HIV, VHB no reactivo.
Citomegalovirus PCR (DIA 14): pendiente

CULTIVOS

Hemocultivos x 2 (DIA 1): Negativo
Hisopado anal de vigilancia (DIA 8): Enterococo vancomicina resistente positivo. Resto negativo.
Hisopado anal de vigilancias (DIA 14): negativo en curso.
Galactomananos en suero (DIA 5): 0.03 (negativo)
Hisopado COVID - ETI (DIA 8): COVID detectable.
Hisopado para Herpes Virus (DIA 8): muestra detectable para herpes simplex-2.
Punch de lesión cutánea (DIA 11): pendiente.
Cultivo de esputo (DIA 12): desarrollo habitual de vías respiratorias.

IMÁGENES:

TAC de tórax (DIA 0): Contamos con TC previa del día 07-07-2025. Persisten las aéreas las opacidad en vidrio esmerilado, que comprometen de forma bilateral y simétrica a ambos lóbulos superiores, a predominio biapical, y lóbulos inferiores, de mayor jerarquía a derecha que se intercalan con áreas de parénquima pulmonar respetado. En actual estudio se observa infiltrado micronodulillar centrolobulillar que conforman patrón de árbol en brote en lóbulo medio, ambos segmento apical de ambos lóbulos inferiores. Hallazgos en relación a proceso inflamatorio-infeccioso. Persisten sin cambios los micro-nódulos sub-sólidos en segmentos basales del glóbulo inferior izquierdo. Aisladas formaciones quísticas bilaterales. No se observa engrosamiento o derrame pleural Actualmente se observan Estructuras ganglionares pre y latero traqueales, prevasculares, hiliares, algunas de ellas de rango megálico, destacándose una de 13mm AP pretraqueal.
Ecocardiograma doppler (DIA 7): Ecocardiograma bidimensional: FEY 60-70%. Ventrículo izquierdo de dimensiones normales. Espesor parietal: aumentados engrosamiento y contractilidad normal. Función sistólica conservada. Aurícula izquierda: normal. Cavidades derechas de dimensiones normales con índices de función sistólica de vd preservados. Válvula aórtica trivalvar, con apertura y cierre conservado. Válvula mitral morfológicamente normal con apertura y cierre conservado. Válvula pulmonar y tricúspide normal. Raíz aórtica de dimensiones normales. Aorta ascendente y cayado aórtico de dimensiones normales ( 24 mm ) pericardio normal sin derrame. Vena cava inferior de dimensiones normales con colapso inspiratorio conservado. Conclusiones: remodelado concéntrico, no se observan lesiones valvulares compatibles con vegetaciones.

Evolución:

Inicialmente ingresa a sala general e inicia antibioticoterapia empírica con vancomicina y piperacilina-tazobactam por 6 días, que suspende al no presentar aislamientos en cultivos ni neutropenia.

Durante su estadía evoluciona con requerimiento transfusional por pancitopenia, persistencia de registros febriles, requerimiento de oxigenoterapia intermitente y alteración de la analítica hepática.

Al día 15 de internación presenta nuevamente neutropenia y persistencia de registros febriles por lo que inicia antibioticoterapia empírica con vancomicina y meropenem, continuando profilaxis antibióticas preestablecidas (valganciclovir, isavuconazol y trimetroprim-sulfametoxazol).

Pendientes:

Seguimiento de cultivos.

En este caso clínico nos encontramos con un paciente varón de 35 años con antecedentes de leucemia linfoblástica aguda tipo B, Phi+ con compromiso testicular que recibió trasplante alogénico de médula ósea de donante emparentado, en remisión completa. Posteriormente evolucionó con enfermedad injerto contra huésped (EICH) crónica (compromiso de mucosas, hígado, pulmón, pancitopenia), en tratamiento con corticoides sistémicos y por sospecha de aspergilosis pulmonar voriconazol.

En la última hospitalización ingresó por neutropenia febril con foco infeccioso en piel y respiratorio asociado a hallazgo tomográficos con infiltrados pulmonares y PCR para COVID 19 positiva. Recibió antibioticoterapia empírica con piperacilina tazobactam y vancomicina, sin aislamiento en cultivos.

A pesar de la mejoría clínica y analítica, persistió febril, interpretándose como progresión de EICH pulmonar. Evolucionó en las últimas 48 horas con deterioro hemodinámico e insuficiencia respiratoria, con requerimiento de intubación orotraqueal y esquema antibiótico empírico de amplio espectro, falleciendo pese a tratamiento intensivo.

En los pacientes trasplantados de médula ósea la fiebre es un signo que puede estar en relación a una complicación potencialmente grave. El tiempo de evolución post trasplante es orientativo a la causa.

Considerando 3 aristas cruciales, entre ellas: la fiebre, el periodo tardío postrasplante, y los hallazgos tomográficos patológicos pulmonares, se abren un amplio abanico de causas, que a modo practico las podemos dividir en infecciosas y no infecciosas.

Diagnósticos diferenciales de fiebre en fase tardía post-TMO:

1.Causas no infecciosas: el sistema inmune del paciente ya ha comenzado a recuperarse (el injerto produjo linfocitos y la médula funciona), predominan las complicaciones no infecciosas pero el grado real de defensa está condicionado entre otros factores, por el uso de fármacos inmunosupresores, por ejemplo, corticoterapia como es el caso del paciente.

Fiebre por drogas o transfusión: descartadas por persistencia de fiebre independiente de estas.
EICH crónico pulmonar (neumonitis intersticial, bronquiolitis obliterante y BO con neumonía organizada): en EICH crónica la fiebre no es un signo característico directo. Puede presentar manifestaciones atípicas y ante la presencia de fiebre es crucial descartar causas infecciosas. Los hallazgos tomográficos en el paciente son sugestivos, pero no diagnósticos.

Breve reseña sobre EICH:

Es la complicación más frecuente y potencialmente fatal en trasplante alogénico de medula ósea. Ocurre cuando linfocitos T inmunocompetentes, procedentes del donante (injerto) reconocen estructuras antigénicas del receptor como extrañas y la respuesta inmune resultante daña tejidos y órganos.

En la actualidad se clasifica como agudo o crónico según el tipo de manifestaciones, independientemente del período posterior al trasplante en que aparezcan.

La enfermedad injerto contra huésped aguda presenta principalmente compromiso cutáneo, gastrointestinal y hepático, en EICH crónica el compromiso orgánico es mucho más amplio y puede afectar uno o varios órganos de forma simultánea. El pilar del tratamiento también son los glucocorticoides.

2.Causas infecciosas:

Aspergilosis: es una infección micótica frecuente en estos pacientes. La mortalidad es alta. La neutropenia severa es el principal factor de riesgo y el tratamiento inmunosupresor con esteroides favorece progresión y diseminación empeorando el pronóstico. La profilaxis o tratamiento previo puede dar falsos negativos y el uso de antibioticos como como los B. lactamicos falsos positivos.
Citomegalovirus (CMV): tiene la capacidad de establecer latencia y de evadir la respuesta inmune del huésped. La infección por CMV después del trasplante se ha asociado con un mayor riesgo (EICH) y susceptibilidad a infecciones bacterianas y fúngicas debido a la desregulación inmunitaria.
Virus respiratorios (SARS-CoV-2): puede evolucionar a neumonía grave asociado o no a respuesta inflamatoria sistémica, predisponer a coinfecciones bacterianas o fúngicas y exacerbar la EICH.
Pneumocystis jirovecii (PCP): menos probable cuando se está realizando profilaxis.
Bacterias multirresistentes: riesgo aumentado por neutropenia y hospitalización prolongada.
Tuberculosis (TBC): es un diagnóstico diferencial que debe tenerse en cuenta por el contexto epidemiológico, el inmunocompromiso, las alteraciones pulmonares y la fiebre persistente.

Consideraciones finales

Los patrones tomográficos pulmonares son sugestivos, no patognomónicos y no tienen la especificidad suficiente para hacer diagnóstico. Se necesitan otros métodos complementarios que permitan descartar infección como un lavadobroncoalveolar y biopsia pulmonar que confirme el compromiso pulmonar por EICH.

No pudo establecerse con certeza la causa de la fiebre persistente ni de la muerte, quedando la duda diagnóstica entre la evolución fulminante de la EICH crónica con manifestaciones sistémicas graves, un shock séptico no controlado, o la coexistencia de ambos procesos.

No hay información de la evolución.