Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución |
Como objetivos para discutir este caso me propongo:
Investigar las posibles causas de alteraciones electrolíticas en nuestra paciente.
Analizar la relación entre tubulopatías y leucemia mieloide aguda.
Consideraciones finales.
La leucemia promielocitica o M3 se representa el 10% de las leucemias agudas. Es más
frecuente en pacientes jóvenes. Se produce por la translocación del gen PML (cromosoma 15)
con el gen RARα (cromosoma 17) que genera una proteína de fusión PML-RARα, la cual
ocasiona un bloqueo en la diferenciación mieloide y una acumulación de promielocitos
leucémicos. Esto provoca coagulación intravascular diseminada con fibrinólisis y hemorragias.
Presenta una evolución hiperaguda con alta mortalidad temprana. Clínicamente se manifiesta
con leucopenia, plaquetopenia y diátesis hemorrágica coincidiendo con la forma de
presentación de la paciente. El tratamiento consta de una fase de inducción con ácido
transretinoico (ATRA) que se realiza entre 40 y 90 días hasta alcanzar la remisión completa y
con quimioterapia con antraciclinas. Luego, continúa la fase de consolidación y mantenimiento
que se realiza específicamente para cada paciente según el riesgo de recidiva. Es muy
importante enfatizar que ante la sospecha clínica se debe iniciar tratamiento con ATRA a pesar
de no tener la confirmación diagnóstica ya que el tratamiento temprano demostró
disminución de la mortalidad temprana en los últimos años.
Durante la internación la paciente presentó múltiples complicaciones, entre ellas alteraciones
electrolíticas. Las más importantes fueron hipocalcemia e hipomagnesemia severas,
sintomáticas y resistentes al tratamiento. También se constató hipopotasemia severa. Me
propongo analizar cuáles son las causas que podrían dar estas alteraciones en nuestra
paciente.
La hipocalcemia se define como la concentración de calcio sérico menor a 8,5 mg/dl. El 40%
del calcio plasmático se encuentra unido a la albúmina y solo el 45% aproximadamente se
encuentra en forma libre y es fisiológicamente activo. Siempre debemos saber el valor de la
albúmina ya que cuando se encuentra disminuida va a descender también el calcio sérico sin
causar alteraciones. Una de las causas de hipocalcemia es la disminución de la secreción o de
la acción de la parathormona (PTH), ya que ésta regula la homeostasis del calcio estimulando
la reabsorción a nivel del túbulo contorneado distal renal según las necesidades. La
disminución de vitamina D también puede causar esta alteración dado que es necesaria para la
absorción del mismo a nivel intestinal. En el caso de la paciente se realizó dosaje de PTH la cual
se encontró aumentada demostrando una buena respuesta ante la hipocalcemia. La vitamina
D demostró valores normales.
Múltiples fármacos pueden dar hipocalcemia, analizaré los que ha recibido la paciente. La
anfotericina B puede provocar falla renal principalmente por dos mecanismos: vasocontricción
de la areriola aferente renal y por daño tubular ya que por su propio mecanismo de acción
antifúngico se une también al colesterol de las células tubulares. Consecuentemente se
produce una disminución de la reabsorción principalmente de potasio y magnesio, causando
hipopotasemia e hipomagnesemia. La disminución de absorción de magnesio termina
ocasionando hipocalcemia (posteriormente detallaré el mecanismo).
Los corticoides a altas dosis también ocasionan hipocalcemia ya que disminuyen la absorción
de calcio intestinal por inhibición de la acción de la vitamina D y también por inhibición de la
absorción a nivel de los túbulos renales.
El citrato es un compuesto utilizado como anticoagulante en hemoderivados. El mismo se une
al calcio iónico plasmático (elemento necesario para la coagulación) ocasionando su
disminución. El citrato habitualmente es rápidamente metabolizado pero aumenta cuando hay
requerimiento de transfusiones masivas y en los pacientes que presentan insuficiencia
hepática o renal.
La paciente en discusión realizó tratamiento prolongado con anfotericina B, corticoterapia y
además requirió múltiples transfusiones de hemoderivados. Otros de los fármacos realizados
como el voriconazol pueden causar hipopotasemia e hipomagneseia en menos del 1% de los
casos. El aciclovir y el cotrimoxazol pueden causar falla renal pero no están descriptas
alteraciones electrolíticas.
La hipomagnesemia se define como la concentración de magnesio en plasma menor a 1,8
mg/dl. Raramente ocasiona síntomas y éstos se presentan cuando la concentración de
magnesio desciende a valores inferiores a 1,2 mg/dl. Además es poco frecuente encontrarla en
forma aislada, se observa acompañada por otras alteraciones electrolíticas como
hipopotasemia e hipocalcemia, lo cual hace difícil distinguir las manifestaciones clínicas
propias. Es importante diagnosticarla y tratarla ya que es causa de hipocalcemia e
hipopotasemia refractarias al tratamiento. El déficit de magnesio ocasiona hipocalcemia por
mecanismos que no están del todo explicados. Se cree que podría ser por aumento de la
resistencia a la PTH en el tejido óseo y directamente por causar una disminución en la
secreción de la misma. Los fármacos que recibió nuestra paciente que podrían haber causado
hipomagnesia son anfotericina B y voriconazol.
La hipopotasemia es la alteración electrolítica más frecuente en los pacientes que se
encuentran cursando internación y también es la más frecuente en pacientes con leucemias
agudas.
Los mecanismos por los que se puede producir el déficit de potasio son:
por disminución de la ingesta (tener en cuenta en pacientes con vómitos o intolerancia
oral), por alteración en la redistribución a nivel plasmático, por ejemplo, cuando se presenta
una rápida proliferación de células tumorales en leucemias o linfomas (no es el caso de
la paciente en discusión), por aumento de pérdidas a nivel renal, esto puede estar ocasionado por
hipomagnesemia (porque aumenta la eliminación de potasio a nivel renal) o por
fármacos como la anfotericina B (por el mecanismo previamente descripto) y muy
raramente por voriconazol (en menos del 10% de los casos), por aumento de pérdidas extrarrenales.
Debido a que la paciente presentó un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda secundario a
sepsis o a un efecto adverso a los ATRA realizaré un comentario sobre el fármaco. El ATRA es
un derivado de la vitamina A que funciona como proapoptótico e inductor de diferenciación
celular. Los efectos adversos que produce con mayor frecuencia son reacciones cutáneas
menores, cefalea, fiebre, leucocitosis. Puede producir alteración de la función hepática (50-
60%). Produce alteraciones metabólicas con muy poca frecuencia y solo se encuentra
documentada hipercalcemia (<1%). El Síndrome del Ácido Trasretinoico o Síndrome de
diferenciación celular por ATRA es una complicación grave y potencialmente fatal. Tiene una
incidencia 5 a 27% y una mortalidad de 5 a 29%. Se presenta clínicamente con fiebre, edema
generalizado, insuficiencia respiratoria, infiltrados pulmonares bilaterales, derrame pleural y
pericárdico, vasodilatación, hipotensión, insuficiencia renal (pre renal) aguda e insuficiencia
hepática. Es importante realizar diagnóstico diferencial con sepsis. El tratamiento se realiza
con la suspensión del fármaco y corticoides endovenosos.
Ante la presencia de alteraciones metabólicas en un paciente con una enfermedad onco hematológica debemos pensar y descartar el síndrome de lisis tumoral.
Este síndrome se produce cuando las células tumorales liberan su contenido al torrente
sanguíneo espontáneamente o secundario al tratamiento. Se presenta con mayor frecuencia
en el linfoma no Hodgkin y leucemias agudas. Las alteraciones metabólicas que produce son
hiperuricemia, hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. Se requieren dos o más de
ellas para la realización del diagnóstico. En el caso de la paciente en discusión no cumple con
los criterios para tener un síndrome de lisis tumoral.
Al constatar el déficit de varios electrolitos en sangre me planteo la posibilidad de que la
paciente presente una tubulopatía renal, ya que a nivel del túbulo renal proximal se reabsorbe
el mayor porcentaje de elementos como el calcio, fosforo y magnesio.
Se denomina tubulopatías a la alteración clínica donde existe una disfunción tubular específica
con afección escasa o nula de la función glomerular aunque en algunos casos en el curso
evolutivo puede producirse su afectación. Se pueden clasificar en:
• Simples o complejas según se afecte el transporte tubular de una o varias sustancias.
• Primaria (hereditaria) o secundarias a otras patologías.
Dentro de las tubulopatías el Síndrome de Fanconi se caracteriza por presentar una disfunción
tubular renal generalizada en la que está alterada la reabsorción proximal de aminoácidos,
glucosa, fosfato y bicarbonato. Presenta glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfaturia y acidosis
tubular renal. A nivel de orina podemos encontrar proteinuria tubular, hiperuricosuria y
pérdida de iones como sodio, potasio, calcio y magnesio.
Se clasifica en primario, es decir hereditario o secundario a enfermedades adquiridas como
mieloma múltiple o a medicamentos y tóxicos como por ejemplo la anfotericina B.
Clínicamente se va a manifestar por la sintomatología correspondiente al déficit de cada
elemento (por ejemplo: síntomas de hipocalcemia, hipopotasemia, etc.) y en algunos casos
con acidosis metabólica. El diagnóstico se realiza constatando la pérdida excesiva de los
elementos en orina de 24 hs y por el déficit de los mismos a nivel plasmático. También, en
algunas ocasiones, se pueden dosar en orina proteínas de origen tubular.
Cabe destacar que hoy en día se utiliza para designar cualquier disfunción tubular proximal
compleja, sea completa o parcial, e independientemente de la etiología causal.
El caso de la paciente en discusión coincide con el síndrome de Fanconi por la clínica y por el
déficit de los elementos a nivel plasmático. Se encuentra pendiente el dosaje de los mismos en
la orina de 24 hs.
Me pregunto si la tubulopatía que probablemente presenta nuestra paciente puede estar
relacionada con la leucemia promielocítica. Hay poca bibliografía al respecto y pocos casos
reportados. La leucemia aguda puede casar nefropatía intersticial por infiltración. Es este caso
se presenta también con falla renal. No coincidiendo con el caso de paciente.
Existen algunos reportes de casos de tubulopatías relacionadas con leucemias agudas
linfocíticas o monocíticas pero ninguno en leucemias promielocíticas. Cabe destacar que todos
los pacientes presentaban hipopotasemia y además se encontraban cursando una recidiva de
la enfermedad. Es poco probable que la tubulopatía de nuestra paciente sea por afectación
leucémica.
A modo de conclusión estamos ante una paciente joven con leucemia promielocítica que se
manifestó clínicamente con coagulapatía y hemorragias por lo que requirió múltiples
transfusiones sanguíneas. Se encuentra en la fase de inducción del tratamiento, el cual se
encuentra suspendido. Presentó múltiples complicaciones, entre ellas: insuficiencia
respiratoria aguda secundaria a síndrome de diferenciación celular secundario a ATRA vs
sepsis, neutropenia febril con requerimiento de múltiples esquemas antibióticos (vancomicina,
meropenem, colistín, tigeciclina y anfotericina B) y las alteraciones metabólicas que fueron
abordadas en esta discusión. Actualmente se encuentra realizando tratamiento con
cotrimoxazol por bacteriemia, voriconzol y aciclovir en forma profiláctica. Además realiza
corticoterapia (dosis en descenso).
Creo las alteraciones metabólicas presentadas por la paciente son secundarias a una
tubulopatía de causa toxica/farmacológica. Esta puede ser secundaria a:
Anfotericina B que puede causar hipocalcemia, agravada por el tratamiento con
corticoides.
Citrato contenido en los hemoderivados como causa también de hipocalcemia.
Voriconazol que puede ocasionar hipopotasemia.
Así también, creo poco probable que se encuentre relacionada con la leucemia en forma
directa.
Para confirmar la pérdida de los elementos por orina se encuentra pendiente el dosaje de los
mismo en orina de 24 hs.
Considero importante mencionar la leucemia promielocítica ha presentado una importante
disminución de su mortalidad en los últimos 50 años por el uso de los ATRA en el tratamiento.
Esto ha mejorado su pronóstico. El mayor porcentaje de la mortalidad se presenta en forma
temprana, en la etapa de inducción (considerada dentro de los 30 días secundario al
diagnostico), y varía desde 10 a 30 %.
Propongo continuar con el tratamiento de enfermedad de base, analizar riesgo-beneficio en
antibioticoterapia y en transfusiones, descenso de la dosis de corticoides, realizar reposiciones
de calcio, magnesio, potasio y vitamina D como así también garantizar una nutrición adecuada.
Además, creo que es muy importante el abordaje interdisciplinar y fundamental el
acompañamiento por el equipo de salud mental.
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