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Presentación del caso clínico:

Paciente joven con HIV, alteración de la conducta y uveítis.” a cargo de

Dra. Gianna Elena Bassi.

La discusión de este seminario corresponde al 27 de Septiembre de 2018 a cargo de

Dra. Sofia Marzetti.

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. Presentación |

Como objetivo de la discusión me propongo plantear posibles diagnósticos diferenciales de encefalopatía en pacientes con infección por Virus de Inmunodeficiencia Humana (HIV)/SIDA y las etiologías más frecuentes de uveitis en esta población, su abordaje diagnóstico y posible relación con las encefalitis.

El delirio o encefalopatía es una situación clínica caracterizada por alteración en el nivel de conciencia, situación de gravedad que puede llegar a la obnubilación o coma, asociado a disfunción cognoscitiva global, con alteraciones en la capacidad de atención, percepción, memoria, pensamiento y trastornos psicomotores, pudiendo clasificarse en hipoactivo e hiperactivo, caracterizándose fundamentalmente por el inicio rápido y el curso fluctuante.

En su estudio es importante abordar a un diagnóstico etiológico, y tratamiento oportuno para revertir las severas manifestaciones clínicas.

El diagnóstico diferencial incluye causas tóxicas, metabólicas, vasculares, infecciosas y neoplásicas.

En el caso de nuestro paciente, a su ingreso se realizó el diagnóstico de infección por HIV con severa inmunosupresión (CD4 54/mm3). En el líquido cefalorraquídeo se encontró leve pleocitosis e hiperproteinorraquia y en resonancia magnética de cráneo se evidenciaron hallazgos inespecíficos compatibles con  leucoencefalopatía y atrofia cortical. Los cultivos para gérmenes comunes y el látex para cripotococo fueron negativos por lo que, inicialmente, se interpretó el cuadro como posible encefalitis viral y se inició tratamiento empírico con aciclovir.

Los agentes virales que más frecuentemente están implicados en cuadros de encefalitis pertenecen a la familia de los herpesvirus humanos.

En pacientes con infección por HIV-SIDA los patógenos oportunistas más frecuentemente aislados en líquido cefalorraquídeo son citomegalovirus (CMV) y virus varicela-zóster (VZV) y, menos frecuentemente que en población inmunocompetente, el virus del herpes simple (VHS) tipos 1 y 2. El ADN del virus epstein-barr (EBV) se ha demostrado mediante técnicas de amplificación (PCR) en prácticamente todos los linfomas primarios del SNC relacionados con el SIDA.

El VHS I y II se caracteriza por presentar lesiones en piel y mucosas de región orofaríngea y genital respectivamente. El VHS I es el principal agente implicado en encefalitis esporádicas en población inmunocompetente. Para su abordaje diagnóstico los hallazgos en neuroimágenes pueden ser característicos, constatándose edema y hemorragia significativos en los lóbulos temporales. La afectación bilateral del lóbulo temporal es casi patognomónica de la encefalitis por herpes simple, pero esto se da en un desarrollo tardío. Las PCR de líquido cefalorraquídeo son altamente sensibles y específicas para este agente.

En pacientes infectados con HIV-SIDA se puede manifestar de forma atípica y la distribución de las lesiones en la resonancia magnética puede ser más extensa, siendo pocos los casos descriptos con neuroimágenes normales.

El sistema nervioso central es el principal órgano diana para el herpes zóster diseminado en pacientes coinfectados con VIH-SIDA fundamentalmente asociado a inmunosupresión profunda con recuentos de linfocitos CD4 menores a 200 cel/mm3. La encefalitis asociada a VVZ generalmente se presenta con delirio en los días posteriores a la erupción vesicular, pero puede ocurrir antes de la aparición de la erupción o después de un episodio de zóster de más de seis meses.

Las PCR en líquido cefalorraquídeo son altamente sensibles y junto con los estudios de imágenes cerebrales posibilitan su diagnóstico temprano. En las últimas se podrán evidenciar lesiones compatibles con hemorragias, isquemias o leucoencefalopatía debido a la continua replicación de virus dentro del parénquima cerebral.

La encefalitis por citomegalovirus (CMV) ocurre más frecuentemente en pacientes con HIV-SIDA como resultado de la reactivación en contexto de severa inmunosupresión con recuentos de células CD4 por debajo de 50 células/mm3.

Para abordar a su diagnóstico, en la RMI pueden evidenciarse ya sea encefalitis micronodular difusa o ventriculoencefalitis. El primero se caracteriza por micronódulos multifocales, difusamente dispersos, ampliamente distribuidos en la corteza, los ganglios basales, tronco cerebral y cerebelo, mientras que la ventriculoencefalitis se caracteriza por aumento ventricular progresivo, realce periventricular y aumento de la señal en las imágenes potenciadas en T2. Si bien la evidencia de inflamación periventricular o refuerzo meníngeo ayuda a apoyar el diagnóstico de encefalitis por CMV, no es específico de esta enfermedad. El diagnóstico por detección de PCR virales es altamente sensible y específico.

La encefalitis por el propio HIV es rara y ocurre principalmente en el contexto del síndrome retroviral agudo. Desde el punto de vista neurológico las principales lesiones de la infección por VIH son encefalitis micronodular y leucoencefalopatía. No obstante, esta rara presentación puede considerarse como causal de encefalopatía aguda luego de descartar otras causas más probables como enfermedades oportunistas infecciosas o neoplásicas.

La principal manifestación en sistema nervioso central en pacientes con infección avanzada es la encefalopatía por VIH, situación identificada en el 15-20% de los pacientes con SIDA. Esta entidad, también conocida como complejo demencia SIDA parece producirse por infección directa del cerebro por el virus lo que conduce a un deterioro cognitivo y daño neurológico caracterizado por demencia subcortical con deterioro de la velocidad psicomotriz, así como déficits en la memoria y la concentración. Los hallazgos en neuroimágenes son inespecíficos y consisten en atrofia cerebral y cambios difusos de la señal o de la densidad en la sustancia blanca.

Otro agente oportunista que puede producir encefalitis con frecuencia en estos pacientes es el toxoplasma gondii. Para el diagnóstico presuntivo además de la inmunosupresión severa (recuento de CD4 <100 células/mm3) y el síndrome clínico compatible es necesario contar con anticuerpos de tipo IgG positivos y hallazgos compatibles en neuroimágenes. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples y localizarse en región cortical (lóbulos parietal o frontal), tálamo o ganglios basales y se corresponden con abscesos por lo que característicamente refuerzan al contraste y dan la imagen típica de anillo en sello.

Con estos hallazgos hay un 90% de posibilidad de que nos encontremos ante un diagnóstico presuntivo y el tratamiento empírico está indicado.

Manifestaciones menos típicas en RMI como encefalitis difusa son menos frecuentes y la ausencia de refuerzo en abscesos se asocia a un recuento cd4 menor a 50/mm3. Menos del 5 % de los pacientes se presentan con serologías IgG negativas.

Considero hasta aquí poco probable que nos encontremos ante un caso de encefalitis viral, ya que sólo resultaron positivas las PCR para virus Epstein Barr, el cual se asocia más frecuentemente a una variedad de neoplasias linfoides en pacientes inmunocomprometidos, sin presentar hallazgos imagenológicos compatibles con ninguna de las entidades hasta aquí descriptas, y sin presentar posibilidad de un síndrome retroviral agudo, lo cual también hace menos probable la sospecha de encefalitis por HIV.

Además del compromiso neurológico nuestro paciente se presenta con un cuadro de curso subagudo caracterizado por uveítis, patología que resulta como consecuencia de un grupo heterogéneo de entidades clínicas que tienen en común la inflamación del globo ocular. Según la localización del proceso inflamatorio puede clasificarse en anterior, media y posterior. Las patologías que más frecuentemente se presentan como uveítis anterior son las asociadas a enfermedades reumatológicas y en un 40% se corresponden a etiología idiopática. Con respecto a las uveítis intermedias más frecuentemente son de etiología idiopática y el compromiso posterior suele ser de causa infecciosa. Otra forma de clasificación es de acuerdo a la característica de los precipitados queráticos en la cámara anterior del ojo. La inflamación granulomatosa, que presenta nuestro paciente, se caracteriza porque las células inflamatorias (linfocitos, células plasmáticas y células gigantes) precipitan en forma de gruesos grumos, de aspecto amarillento y heterogéneo, hay que diferenciarla de la inflamación no granulomatosa caracterizada por precipitados pequeños de color claro, finos y compuestos por linfocitos, células plasmáticas y pigmento, lo que coincide en esta última con una instauración más aguda y de curso corto.

Al plantear los distintos diagnósticos diferenciales considero importante destacar que las distintas causas de uveítis pueden ser la manifestación de una enfermedad generalizada ya establecida, por lo que me pregunto si, en el caso de nuestro paciente, es posible seguir un razonamiento clínico unicausal y relacionar los agentes etiológicos que mencioné anteriormente con la afección oftálmica.

La causa más común de uveítis en pacientes con infección por HIV-SIDA es la retinitis por CMV que suele ser lentamente progresiva y tiende a producir una uveítis leve y difusa, excepto cuando afecta tempranamente el disco óptico o la fóvea, lo que puede provocar una pérdida rápida de visión, manifestándose en una minoría de pacientes  con inflamación intraocular significativa. El diagnóstico se establece por oftalmoscopia indirecta que muestra lesiones retinianas blanco amarillentas, esponjosas o granulares, a menudo localizadas cerca de los vasos retinianos y asociadas con hemorragia. El tratamiento sistémico debe ser considerado siempre. El valganciclovir ha reemplazado al ganciclovir oral en las recomendaciones por su mejor biodisponibilidad.  En caso de lesiones severas que comprometan la visión, puede estar indicado realizar tratamiento combinado con ganciclovir o foscarnet intravitreo como terapia inicial preferida.

Con respecto a las manifestaciones oculares de la infección por VVZ intraocular, se produce necrosis retiniana. En pacientes con infección por HIV, más frecuentemente en fase SIDA, se manifiesta en forma de necrosis retiniana externa progresiva, variante de la necrosis retiniana aguda que ocurre en individuos inmunocompetentes y que, a diferencia de ésta, se caracteriza por una inflamación mínima en el humor acuoso y vítreo, ausencia de vasculitis retiniana y múltiples lesiones periféricas discretas en la capa retiniana externa. Las lesiones rápidamente se fusionan, causando necrosis retiniana de grosor completo y posterior desprendimiento de retina.

En este caso los regímenes de tratamiento recomendados incluyen una combinación de ganciclovir intravenoso y/o foscarnet, más inyecciones intravítreas de los mismos agentes terapéuticos.

La manifestación más frecuente de VHS ocular es la uveítis anterior. La queratitis por VHS es frecuente y aproximadamente el 40% de los pacientes con enfermedad herpética ocular sufren episodios recurrentes de uveítis anterior.

La toxoplasmosis ocular es la causa más frecuente de uveítis posterior en inmunocompetentes. La forma de presentación habitual es coriorretinitis y los pacientes suelen presentar dolor ocular y disminución de la agudeza visual. La coriorretinitis toxoplásmica aparece como una lesión algodonosa, amarilla y blanca en una distribución no vascular (a diferencia de los exudados perivasculares de la retinitis por CMV). Las manifestaciones oculares de infección por HIV no son frecuentes y no suelen ser por acción directa del virus sino que se han descripto asociadas al síndrome de reconstitución inmune en pacientes severamente inmunosuprimidos por reactivación de una infección latente por CMV, manifestándose en forma de uveítis posterior, denominada uveítis de reconstitución inmune, por lo que considero este diagnóstico poco probable.

Con respecto a la sensibilidad y especificidad de las PCR para CMV, VHS, VVZ y Toxoplasma gondii en humor acuoso, en varios reportes de casos han resultado demostrar alta especificidad, evidenciada por la mejoría clínica luego de instaurado el tratamiento dirigido pero con posibilidad de presentar falsos negativos, como puede evidenciarse en un trabajo publicado recientemente, “Aqueous humor polymerase chain reaction in uveítis -utility and safety-“, en el que resultaron negativas en 22 pacientes de 45 que se presentaron con uveítis anterior media y posterior luego de descartadas otras etiologías no infecciosas. Me pregunto aquí qué jerarquía adquiere una prueba de PCR positiva para VEB en humor acuoso. Es sabido que, en pacientes con infección por HIV-SIDA, el VEB se encuentra en el 95% de los linfomas de la estirpe B, por su potencial de replicación en estas células.

El linfoma ocular primario se trata típicamente de un linfoma no Hodgkin extranodal de células B, subconjunto de linfoma primario de SNC, en el que las células de linfoma están inicialmente presentes solo en los ojos, sin evidencia de enfermedad en el cerebro, médula espinal, leptomeninges o líquido cefalorraquídeo; sin embargo, en el 60-80% de los casos en que se diagnostica inicialmente el linfoma ocular desarrollaran posteriormente enfermedad del SNC con una media de tiempo de 29 meses.

Clínicamente se presenta de forma insidiosa con visión borrosa, disminución de agudeza visual y miodesopsias, siendo el hallazgo más común la vitreítis. También se han descripto casos en los que se presenta como uveítis, en general con leve reacción inflamatoria en cámara anterior. Considero que, si bien es una patología de baja incidencia, no puede ser descartada en nuestro paciente.

Tres entidades se planten como diagnóstico diferencial en las uveítis anteriores granulomatosas: sífilis ocular, sarcoidosis y tuberculosis. Con respecto a la sífilis ocular ésta patología se presenta en contexto de neurosífilis, con más frecuencia en pacientes con infección por HIV-SIDA. La manifestación ocular puede presentarse en la sífilis secundaria como uveítis aguda bilateral extensa con compromiso de vítreo, retina y hasta nervio óptico y en este caso se encontrará asociada a VDRL positiva en títulos elevados en suero. Otra forma de presentación es en la etapa terciaria, con una disminución lentamente progresiva de la agudeza visual y en esta etapa la VDRL puede ser negativa. No es el caso de nuestro paciente ya que presenta VDRL negativa tanto en suero como en líquido cefalorraquídeo.

La sarcoidosis que ocurre en pacientes con HIV-SIDA es rara. Esta asociación infrecuente se ha atribuido a la discapacidad del sistema inmune que puede interferir con la formación de granulomas en pacientes infectados por VIH. Los casos descriptos de esta patología ocurren en pacientes en quienes se ha instaurado el tratamiento antirretroviral con evidencias de aumento en los valores de linfocitos T CD4.

En cuanto a la tuberculosis ocular, el mecanismo más frecuente de afectación es por vía hematógena y desde su llegada a las capas vascularizadas puede comprometer diversas estructuras del globo ocular, pudiendo presentarse como una uveítis anterior, intermedia, posterior o panuveítis, siendo la manifestación más común coroiditis multifocal en contexto de tuberculosis sistémica. La incidencia de tuberculosis es alta en nuestro medio y a nivel mundial y es frecuente la enfermedad extrapulmonar en pacientes con infección por HIV-SIDA. Un problema en estos casos es confirmar la sospecha diagnóstica, ya que ésta se basa en el aislamiento de la micobacteria, lo cual es dificultoso por el bajo rédito diagnóstico de las técnicas microbiológicas y el carácter paucibacilar de la infección, por lo que es fundamental el hallazgo de datos que puedan apoyar el diagnóstico de compromiso de otros sistemas u órganos a distancia. Me pregunto si puede nuestro paciente presentar compromiso neurológico por esta entidad. Con respecto a las formas clínicas de presentación, la manifestación más típica de tuberculosis en SNC es una leptomeningitis de evolución subaguda o crónica. En estos casos además de las manifestaciones clínicas de la meningitis nos encontraremos con aumento de presión de apertura del líquido cefalorraquídeo, pleocitosis (generalmente menor a 100 células/mm3) de predominio mononuclear e hipoglucorraquia. Los hallazgos compatibles en resonancia magnética consisten en refuerzo meníngeo basal, hidrocefalia e infartos en ganglios basales, capsula interna y hasta tronco cerebral. La tuberculosis parenquimatosa es más común en personas infectadas con HIV y se evidencia por la formación un granuloma tuberculoso (tuberculoma).

Si bien algunos autores han informado un refuerzo meníngeo mínimo o ausente en neuroimágenes de pacientes con neurotuberculosis y SIDA, supuestamente debido a una menor respuesta inmunológica que resulta en la ausencia de exudado meníngeo basal, esto es menos frecuente.

Para confirmar el diagnóstico contamos con técnicas microbiológicas como el cultivo del líquido cefalorraquídeo, cuyo rédito es bajo, además de la demora que conlleva. Otras pruebas como la determinación de adenosindeaminasa en el líquido es poco sensible y la reacción de Mantoux por prueba de tuberculina suele ser positiva en sólo el 50% de pacientes con HIV-SIDA, con lo que el diagnóstico de tuberculosis del SNC sigue siendo difícil.

Me pegunto en este caso si la clave diagnóstica se encuentra en otro sitio, como puede ser a nivel respiratorio, ya que es sabido que en éstos pacientes patologías frecuentes pueden manifestarse de forma atípica. Es así que el compromiso ganglionar, y a nivel pulmonar, adenopatías perihiliares o peribronquiales pueden ser frecuentes en el contexto de tuberculosis diseminada. Además nuestro paciente se presenta con hallazgos incidentales sugestivos de compromiso infeccioso, con focos de necrosis en estructuras de la vía aérea superior como las amígdalas palatinas o el tejido linfático asociado a mucosas, por lo que considero importante como otro dato más de jerarquía que puede ser útil para confirmar esta sospecha diagnóstica. Sin embargo es fundamental en este caso el abordaje multicausal, teniendo en cuenta que en estos pacientes múltiples agentes oportunistas pueden manifestarse concomitantemente. No descarto la posibilidad de una reevaluación del estado neurológico con nuevas neuroimágenes y estudio del LCR ante la sospecha del compromiso infeccioso en sistema nervioso central, si bien creo que por la evolución clínica del paciente, el cual persiste con alteraciones de la percepción caracterizadas por alucinaciones auditivas y visuales, con ideas delirantes de tipo paranoide, podríamos encontrarnos ante un cuadro de encefalopatía, el cuál puede estar relacionado a la infección avanzada por el propio HIV, pero sin dejar de considerar otros posibles diagnósticos diferenciales como los trastornos neuropsiquiátricos. En este caso considero oportuno el inicio temprano del tratamiento antirretroviral ya que está relacionado a una mejoría de la morbimortalidad en ambas condiciones patológicas. Por otro lado con respecto a la uveítis anterior, condición que repercute sobre la calidad de vida, en este caso sobre la agudeza visual, pudiendo dejar secuelas a largo plazo, y al no contar con un diagnóstico definitivo considero importante continuar el tratamiento empírico instaurado con valganciclovir, pirimetamina y clindamicina ya que ninguna entidad puede ser descartada y es de relevancia en estos casos contar con técnicas diagnósticas que nos permitan abordar a un probable diagnóstico adecuado como una ecografía ocular con visualización de la retina y en última instancia métodos más invasivos como una biopsia vítrea.

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