Discusión  del caso clínico. | Presentación | Evolución |

Como objetivos de esta discusión me planteo:
 Realizar el abordaje de la fiebre de origen desconocido.
 Describir causas de fiebre y eosinofilia.
 Analizar los probables diagnósticos diferenciales para el paciente.
 Consideraciones finales.

La fiebre de origen desconocido (FOD) ha sido y continúa siendo motivo de numerosas discusiones en seminarios y pases de sala, debido a que la misma constituye una entidad clínica que genera gran
incertidumbre y ansiedad no sólo en el equipo médico sino también en los pacientes y sus familias.
La FOD fue denominada en 1961 por Petersdorf y Beeson como la “fiebre mayor de 38,3ºc determinada en varias ocasiones, de 3 semanas de duración sin diagnóstico después de una semana de estudio hospitalario”.
El tiempo de 3 semanas inicialmente fue elegido para descartar las enfermedades virales autolimitadas.
Posteriormente se consideraron los diferentes escenarios clínicos en los que se puede presentar la FOD, por lo que se dividió a la misma en cuatro categorías:
1) FOD clásica (no inmunodeprimidos): es decir fiebre de 3 semanas o más de duración, luego de un estudio adecuado durante 3 días en el hospital o de estudio ambulatorio (3 consultas externas).
2) FOD asociada a VIH: grupo de pacientes con esta afección que presenta fiebre detectada en varias
ocasiones durante 4 semanas previo a la hospitalización y que se desconoce su causa luego de 3 días de estudios.
3) FOD en pacientes con neutropenia: paciente con <500 neutrófilos/mm3 (o en riesgo de disminución por debajo de este nivel) que presenta fiebre en varias ocasiones sin diagnóstico luego de 3 días de estudio.
4) FOD nosocomial: paciente hospitalizado que presenta fiebre en varias ocasiones, que no estaba al
momento del ingreso, y que sigue sin diagnóstico luego de 3 días de estudio adecuado.
En el abordaje de la FOD, es fundamental tener en cuenta los “datos guía” o “pistas” que pueden surgir del interrogatorio al paciente, el examen físico o bien de los estudios complementarios básicos que se realicen al inicio del estudio. Estos “datos guía” permitirán orientar los sucesivos estudios que se soliciten durante el análisis etiológico del cuadro de fiebre de origen desconocido. En nuestro paciente, los “datos guía” más importantes son: el antecedente de consumo de chacinado casero previo al inicio de los síntomas; cefalea al comienzo del cuadro clínico; episodio de diarrea no disenteriforme autolimitada; velocidad de eritrosedimentación elevada; ausencia de adenopatías y síntomas respiratorios; y finalmente la presencia de eosinofilia moderada (entre 1500 y 5000 células/mm3), el cual considero que constituye uno de los datos guía de mayor relevancia.

Las causas de eosinofilia son múltiples y variadas. Dentro de las mismas se describen causas infecciosas mayormente parasitarias, causas farmacológicas, neoplásicas, endócrino-metabólicas, inmunológicas y enfermedades alérgicas. Sin embargo, no todas estas entidades cursan con fiebre. Las principales causas de eosinofilia y fiebre son las siguientes:

1. INFECCIOSAS: PARASITARIAS (Triquinosis, Toxocariasis, Esquistosomiasis, Fasciolasis, Cisticercosis); MICÓTICAS (Histoplasmosis, Coccidioidomicosis); OTRAS (Fiebre Q, Enfermedad por arañazo de gato).
Cabe destacar en este punto, que las infecciones bacterianas y virales en general no cursan con
eosinofilia, incluso pueden cursar con eosinopenia.
2. FARMACOLÓGICAS
3. TRASTORNOS ONCOHEMATOLÓGICOS Y NEOPLASIAS SÓLIDAS: Leucemias, Linfomas, Síndrome
Hipereosinofílico; Adenocarcinomas.
4. INMUNOLÓGICAS: Sarcoidosis, Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Poliangeítis granulomatosa con eosinofilia.
5. MISCELÁNEAS: Insuficiencia adrenal, Ateroembolismo.

Dentro de las causas infecciosas, las parasitarias son las que más frecuentemente generan eosinofilia. Dentro de ellas, la Triquinosis fue uno de los primeros diagnósticos pensados en nuestro paciente a su ingreso, fundamentalmente debido al antecedente de consumo de chacinado casero. La triquinosis está producida por un nematodo del género Trichinella. Constituye una zoonosis endémica, que se presenta en brotes epidémicos, en zonas rurales y periurbanas, asociadas a la cría de porcinos. Su trasmisión se produce al ingerir carne de cerdo mal cocida o bajo la forma de embutidos caseros que contengan larvas viables de Trichinella enquistadas en sus tejidos. La enfermedad presenta dos fases clínicas: una fase intestinal (o enteral) y una fase muscular. La fase intestinal comienza con la llegada de las larvas al intestino y se caracteriza por malestar, cefalea, escalofríos, trastornos gastrointestinales, y fiebre que persiste 1 a 3 semanas. Puede haber edema facial o de párpados debido a aumento en la permeabilidad de capilares,
secundaria a la liberación de histamina y prostaglandinas. Posteriormente, las larvas penetran en la mucosa intestinal y de allí migran a los vasos sanguíneos, mediante los cuales se propagan por todo el cuerpo hasta llegar a su destino final, los músculos, por lo que en la fase muscular predominan las mialgias. Además puede presentarse exantema, sangrados subungueales, subconjuntivales y petequias, como consecuencia de vasculitis y formación de micro trombos.
La severidad de la enfermedad es fuertemente dependiente del número de larvas infectantes ingeridas.
A nivel del laboratorio se detecta leucocitosis con eosinofilia previo al inicio de los síntomas, y posteriormente niveles elevados de enzimas musculares (presentes en 75 a 90% de los casos entre las 2da y 5ta semana de infección). Su diagnóstico se realiza a través de serología o bien biopsia muscular (mucho menos frecuente).
En el caso de nuestro paciente, la serología fue negativa. Sin embargo, cabe destacar que en la etapa aguda de la infección existe un aumento temprano de IgE, que de hecho es responsable de las manifestaciones atópicas. Luego de 12 a 60 días se produce la seroconversón a IgG. Es por ello que para el diagnóstico de triquinosis hacen falta muestras de suero en forma pareada.
A favor de esta enfermedad, el paciente presenta la eosinofilia, el antecedente de consumo reciente de chacinado casero y los síntomas como fiebre, diarrea autolimitada y mialgias. En contra del diagnóstico de Triquinosis presenta una velocidad de eritrosedimentación elevada (ya que esta enfermedad en general cursa con VES cercana a cero), primer muestra de serología negativa y enzimas musculares normales.

Otras parasitosis que pueden cursar con fiebre y eosinofilia son la toxocariasis y la cisticercosis. La
toxocariasis está producida por Toxocara canis o T. cati y se trasmite por el consumo accidental de los huevos presentes en las defecaciones de perros y gatos, los cuales maduran a larvas en el intestino delgado y penetran en el torrente sanguíneo. En los tejidos producen una reacción granulomatosa característica. Los órganos más afectados son: pulmones, corazón, músculo estriado, cerebro y ojos. Causa dos cuadros típicos: la larva migrans visceral, y la toxocariasis ocular, o larva migrans ocular. Clínicamente presenta dolor abdominal, náuseas, vómitos, hepatomegalia, alteraciones de la conducta y el sueño, tos, cefalea, dolor en las extremidades, fiebre y eosinofilia.
La cisticercosis, por su parte, es una infección producida por Tenia solium, que se trasmite con el consumo de carne de cerdo mal cocida. Los cisticercos o quistes larvarios se pueden desarrollar en los músculos, ojos, cerebro y columna vertebral. En los músculos generalmente causan solo protuberancias debajo de la piel. A nivel de SNC causan la infección más grave, neurocisticercosis, que puede causar convulsiones y cefalea.
Si bien estas entidades son poco probables en nuestro paciente, no dejan de ser posibles, por lo cual se solicitaron serologías para las mismas, que se encuentran pendientes a la fecha (en el caso de la cisticercosis, no se ha podido llevar a cabo el análisis, debido a imposibilidad para su procesamiento en nuestra institución).

Otras causas, menos frecuentes, de fiebre y eosinofilia son la Esquistosomiasis y Fasciola hepática, ambas parasitosis trasmitidas a través de agua contaminada o consumo de plantas acuáticas. La fasciola hepática es un platelminto trematodo cuya infección presenta un primer periodo de inflamación del peritoneo, engrosamiento e infiltrado leucocitario (eosinófilos) de la cápsula de Glisson, fiebre elevada irregular, hepatomegalia dolorosa, urticaria, leucocitosis con eosinofilia; y un segundo periodo en el cual los parásitos permanecen en los conductos biliares, generando sintomatología digestiva inespecífica, con cólicos biliares, ictericia, hepatomegalia y fiebre.
La esquistosomiasis está producida por Schistosoma mansoni. La infección en su etapa aguda es mayormente asintomática, excepto cuando se expresa como “fiebre de Katayama” con dolor abdominal, tos,
diarrea, eosinofilia, fiebre, fatiga y hepatoesplenomegalia. La infección crónica presenta granulomas y fibrosis.
Estas dos entidades clínicas son fácilmente descartables en nuestro paciente, ya que no presenta sintomatología abdominal ni antecedente de consumo o baño en agua contaminada, lo cual descarta la fasciola hepatica. La esquistosomiasis también se descarta ya que no existen casos en Argentina.

Existen también causas infecciosas bacterianas de eosinofilia, como son la enfermedad por arañazo de gato, producida por la bartonella henselae, y la fiebre Q, producida por coxiella burnetii. En la enfermedad por arañazo de gato se produce una lesión dérmica u ocular primaria asociada al arañazo, con linfadenopatía regional y fiebre de semanas a meses de evolución. En el caso de nuestro paciente, descarto esta patología ya que no presenta antecedente de contacto con gatos. La fiebre Q, por su parte, se transmite por vacas, ovejas, cabras (inhalación de aerosoles o ingesta de leche) y presenta dos formas clínicas, aguda y crónica. La enfermedad aguda puede cursar con fiebre, cefalea, astenia, sudoración, dolor torácico, mialgias, náuseas, vómitos y diarrea. Puede existir hepatitis o neumonía, según la vía de adquisición de la infección. Sin embargo, descarto esta entidad por no registrarse casos en Argentina.

Otras causas infecciosas que pueden presentar fiebre y eosinofilia son las micosis profundas como Histoplasmosis y Coccidioidomicosis. Sin embargo, son entidades mayormente asociadas a inmunodepresión, que se presentan con afección pulmonar y síndrome constitucional en gran parte de los casos, por lo cual son diagnósticos poco probables en nuestro paciente en este momento.

Respecto a las causas neoplásicas, tanto sólidas como hematológicas, que pueden cursar con fiebre y eosinofilia, se describen: La LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA (LEC), es una neoplasia mieloproliferativa en la que, como resultado de la proliferación clónica incontrolada de los precursores de los eosinófilos, se produce eosinofilia en médula ósea, en sangre periférica y en otros tejidos. Los signos y síntomas están relacionados con la excesiva liberación de citoquinas por los eosinófilos circulantes: astenia, fiebre, sudoración, anorexia, pérdida de peso, afectación cardiovascular, respiratoria, gastrointestinal, piel, sistema nervioso central. Para su diagnóstico se requiere la demostración de anomalías clonales en células mieloides o incremento de blastos >2 % en sangre periférica o >5 % en médula ósea.
En cuanto a los linfomas, el 15% de los pacientes con Linfoma de Hodgkin y 5% de los pacientes con Linfoma no Hodgkin se asocian a eosinofilia moderada. Es más común en la esclerosis nodular y esto se relaciona con la expresión de Interleucina 5 por células de Reed-Sternberg. La IL-5 presenta un papel esencial en la eosinofilia en sangre periférica dado su efecto estimulador de eosinofilopoyesis y su capacidad para inhibir la muerte programada de los eosinófilos.
También hay eosinofilia en el linfoma linfoblástico, linfoma/ leucemia de células T en el adulto, linfomas de células B y linfoma cutáneo de células T.
También se describen casos de eosinofilia asociada a tumores sólidos, y entre ellos se encuentran los tumores cervicales no queratinizantes, carcinoma pulmonar de células grandes e indiferenciadas, carcinoma escamoso de pulmón, vagina, pene, piel y nasofaringe, adenocarcinoma de estómago, intestino grueso, cuerpo uterino y carcinoma transicional de vejiga.

En el caso de nuestro paciente, no se han detectado hasta el momento hallazgos compatibles con neoplasias oncohematológicas; no se encontraron blastos en frotis de sangre periférica, no presenta adenopatías ni esplenomegalia. Por otra parte, en los estudios de imágenes realizados hasta la fecha tampoco se observaron lesiones compatibles con neoplasias sólidas. Sin embargo, para poder estudiar con mayor profundidad la presencia de tumores, se requieren estudios de imágenes de mayor complejidad, utilizando sustancias de contraste; y respecto a las alteraciones hematológicas, para avanzar en su estudio haría falta realizar, al menos, una punción aspiración de medula ósea. Es por ello que considero importante la realización de dichos estudios en un futuro, teniendo en cuenta que las causas neoplásicas se encuentran dentro de los principales diagnósticos diferenciales a tener en cuenta en nuestro paciente.

Una causa rara, pero probable, de eosinofilia persistente y fiebre lo constituye el SÍNDROME HIPEREOSINOFÍLICO (SHE), caracterizado por una sobreproducción de eosinófilos, con el secundario daño de múltiples órganos provocado por la infiltración eosinofílica. En la mayoría de los casos, el inicio de los síntomas es insidioso y la eosinofilia se detecta incidentalmente. Sin embargo, las manifestaciones iniciales pueden ser graves. Los síntomas más comunes son: fatiga, tos, disnea, mialgias, angioedema, rash y fiebre.
Los órganos más afectados son corazón, piel, sistema nervioso central, pulmones y bazo, siendo menos frecuente el compromiso de hígado, ojos, senos faciales y sistema gastrointestinal. El SHE debe sospecharse en pacientes con hipereosinofilia persistente en ausencia de causas evidentes. El diagnóstico requiere que se cumplan los 3 criterios siguientes: • Eosinofilia ≥ 1.500/mm3 en al menos 2 ocasiones. • Ausencia de causas evidentes de eosinofilia. • Signos o síntomas de disfunción de órgano blanco.
Actualmente, este diagnóstico lo considero muy alejado en nuestro paciente.

Respecto a los fármacos que pueden causar eosinofilia, los mismos son múltiples y variados, entre ellos antimicrobianos, antiinflamatorios, drogas antihipertensivas, utilizadas en enfermedades neurológicas, neoplásicas, etc. Existe, además, un síndrome denominado DRESS, que hace referencia a una reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos que suele desarrollarse 3 a 6 semanas después del tratamiento inicial con el fármaco causante. Los criterios diafnósticos de este síndrome son: 1) rash cutáneo (exantema difuso máculo-papular, púrpura, ampollas, edema facial) con sospecha de asociación con fármacos.
2) Alteraciones hematológicas (eosinofilia o linfocitos atípicos).
3) Compromiso sistémico: adenopatías > a 2cm, hepatitis con elevación de transaminasas (> 2 veces), neumonitis intersticial, nefritis intersticial, carditis y tiroiditis.
4) Fiebre. Los fármacos que consume habitualmente el paciente son: ASPIRINA, ATENOLOL, ESTATINAS Y PARACETAMOL. Si bien algunas de estas drogas pueden estar asociadas a reacciones sistémicas de tipo alérgicas, considero muy alejada esta posibilidad en nuestro paciente ya que, no sólo no cumple con los criterios diagnósticos de DRESS, sino que además consume estas drogas desde hace mucho más tiempo que el inicio de los síntomas actuales (aproximadamente dos años).

Dentro de las causas inflamatorias que presentan eosinofilia y fiebre entre sus características, se encuentran: la enfermedad inflamatoria intestinal; la sarcoidosis y la poliangeitis granulomatosa con eosinofilia. La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) resulta un diagnóstico poco probable en nuestro paciente, teniendo en cuenta la escasa signo-sintomatología gastrointestinal que presenta el mismo, asociado a la ausencia de hallazgos patológicos compatibles con EII a nivel de la pared intestinal, de acuerdo a lo observado en el estudio por hiperinsuflación colónica.
La SARCOIDOSIS es una enfermedad granulomatosa crónica multisistémica, de etiología desconocida que se caracteriza por formación de granulomas no caseosos en los tejidos. Presenta mayormente manifestaciones pulmonares como disnea, tos, dolor torácico, broncospasmo y alteraciones en la radiografía de tórax como ensanchamiento mediastínico secundario a adenopatías hiliares. Puede presentar también afectación extrapulmonar a nivel de piel, ojos, sistema retículo-endotelial (adenopatías, esplenomegalia), glándulas, sistema músculoesquelético, corazón, riñón y sistema nervioso central. El diagnóstico de certeza se realiza a través del estudio histológico de los tejidos afectados (ganglios linfáticos, piel, lesión pulmonar, etc.).
La POLIANGEÍTIS GRANULOMATOSA CON EOSINOFILIA (ex síndrome de Churg-Strauss) es una vasculitis de pequeños vasos que se caracteriza por el antecedente de asma, rinosinusitis, eosinofilia periférica, infiltrados pulmonares difusos, migratrices y afección multisistémica (piel, corazón, riñones, tracto gastrointestinal y nervios con mono o polineuropatía). Se asocia a la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y generalmente se presenta en tres fases: la asmática o prodrómica, la eosinofílica y la vasculítica, lo que en muchos casos retrasa y dificulta el diagnóstico de esta enfermedad.
Tanto la sarcoidosis como la poliangeitis granulomatosa con eosinoflia son diagnósticos poco probables en nuestro paciente actualmente. Sin embargo, teniendo en cuenta la velocidad de eritrosedimentación elevada y la fiebre prolongada que presenta, las enfermedades inflamatorias como éstas son diagnósticos que se deben tener en cuenta en un futuro, en caso que aparezcan signos o síntomas que orienten hacia los mismos.

Para ir concluyendo, quisiera hacer referencia a la tomografía por emisión de positrones (PET-TC) y su importancia en el estudio de la fiebre de origen desconocido. El PET-TC marcado con 18FDG (18-
fluorodesoxiglucosa) consiste en la administración de esta sustancia, la cual es captada por células mediante receptores GLUT. En patologías neoplásicas y/o inflamatorias, las células suelen presentar aumento de su metabolismo, lo que es potenciado por el aumento en los niveles de citoquinas y factores de crecimiento, que resultan en una sobreexpresión de transportadores de glucosa (principalmente GLUT-1 y GLUT-3) y de enzimas glucolíticas, captando el FDG con mayor avidez que otros tejidos. Una vez en el espacio intracelular es fosforilado, quedando “atrapado” en células metabólicamente activas. Durante su decaimiento radioactivo el FDG libera fotones gamma, los cuales al medirse permiten construir un mapa de color en base a la concentración de FDG en cada ubicación dentro del cuerpo. Una vez obtenido, éste se sobrepone con las imágenes adquiridas a través de tomografía computada, permitiendo correlacionar los niveles de captación con la ubicación anatómica y los cambios morfológicos hallados.
La relevancia de este estudio en la fiebre de origen desconocido ha sido ampliamente difundida, sobre todo en aquellos casos que presentan escasos “datos guía” o hallazgos de jerarquía a nivel del examen físico o estudios complementarios realizados, como es el caso de nuestro paciente. Ejemplos de esto se describe en los estudios “Fever of Unknown Origin: the Value of FDG-PET/CT” y “Fiebre de origen desconocido” del Hospital Italiano de Buenos Aires, en los cuales se describen casos de pacientes entre 50 y 60 años, que se presentaron con fiebre de origen desconocido, VES elevada, y sin otros “datos guía” de relevancia, en los cuales se arribó al diagnóstico de Arteritis de Takayasu a través de las imágenes hipercaptantes a nivel de aorta en el PET-TC.

Finalmente, considero importante hacer referencia a “la otra cara” de la fiebre de origen desconocido, y es la ansiedad, angustia y hasta frustración que puede generar no solo en los pacientes y sus familias, sino también en el equipo médico tratante, debido al tiempo y en muchos casos a la gran cantidad de estudios (algunos de ellos invasivos) a los que se somete al paciente en busca de un diagnóstico. Es por ello que considero importante ante esta circunstancia, explicarle al paciente lo que está sucediendo, los estudios que se van a realizar, y el “plan” a seguir; rehacer una historia clínica completa en forma periódica, valorizando nuevamente el interrogatorio y el examen físico exhaustivos; realizar nuevos estudios dirigidos a los “datos guía” que vayan surgiendo; y finalmente, esperar en calma la evolución del paciente cuando el mismo se encuentra estable.

Para concluir, nos encontramos frente al caso de un paciente varón de 55 años, que presenta un cuadro de fiebre de origen desconocido asociado a eosinofilia, y que a su vez presenta otros datos de relevancia como la velocidad de eritrosedimentación elevada, transaminasas levemente elevadas, buen estado general actual, asintomático, y sin diagnóstico hasta el momento con los estudios realizados. En este contexto, y habiendo repasado muchas de las etiologías posibles en nuestro paciente, considero que las principales causas a tener en cuenta son las infecciosas, neoplásicas e inflamatorias. Es por ello que, con el fin de avanzar en el estudio de las mismas, considero importante la realización de nuevos estudios de imágenes.
Teniendo en cuenta que el paciente presenta el antecedente de alergia al iodo, se podría realizar en principio una resonancia magnética con gadolinio en busca de probables focos infecciosos (abscesos, colecciones, etc.), adenopatías, visceromegalias, etc., y posteriormente, en el caso de no presentar ningún hallazgo de jerarquía, realizar un PET-TC, debido a las ventajas antes descriptas. A su vez, si el paciente presentara eosinofilia moderada o grave en forma persistente, considero que debería realizarse una punción aspiración de médula ósea con el fin de investigar posibles causas oncohematológicas. Finalmente, teniendo en cuenta el buen estado general del paciente, planteo como posibilidad otorgar el alta hospitalaria, continuando con los estudios, el seguimiento y el control del mismo en forma ambulatoria.

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