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Presentación del caso clínico:

Varón de 51 años con hipertrigliceridemia severa a cargo de

Dra. Carolina Maenza

La discusión de este seminario corresponde al 03 de Mayo de 2018 a cargo de

Dra. Belén Obaid

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico.  Presentación |

 Como objetivos de ésta discusión me planteo:
 Detallar la clasificación, causas, consecuencias y tratamiento de las hipertrigliceridemias.
 Explicar la relación entre diabetes e hipertrigliceridemia.
 Analizar el rol de los triglicéridos en el desarrollo de ateroesclerosis.
 Consideraciones finales.

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo occidental y, en particular, en nuestro país. Esta enfermedad comienza en las primeras etapas de la vida y su evolución es lenta y progresiva, existiendo múltiples factores condicionantes capaces de acelerar la aparición de sus manifestaciones clínicas. Varios factores de riesgo han sido identificados como fuertemente asociados con la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Entre los más tradicionales, se destacan el hábito de fumar, la hipertensión arterial, la dislipemia (alteración en las concentraciones plasmáticas de lípidos y/o lipoproteínas), la presencia de antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, la obesidad, el sedentarismo, y el estrés, entre otros. Es de notar que en la actualidad la diabetes mellitus es considerada directamente un equivalente de enfermedad coronaria. Por otra parte, el riesgo aterogénico es mayor en hombres que en mujeres y se incrementa con la edad. Al respecto, numerosos e importantes estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta con los niveles de colesterol plasmático. Por lo tanto, el diagnóstico precoz de las dislipemias y su clasificación certera permite implementar estrategias de prevención y/o tratamiento adecuadas a cada paciente. Cabe destacar que alrededor del 70% de las dislipemias detectadas son secundarias a otras patologías, siendo posible su corrección parcial o total a través del tratamiento de la enfermedad de base. Las restantes dislipemias serían de origen primario causadas por desórdenes genéticos que afectan a uno o más genes.

Por eso me gustaría comenzar con la clasificación de las dislipemias, las mismas pueden ser clasificadas teniendo en cuentas diferentes criterios:

a) Según el perfil lipídico:
• Hipercolesterolemia aislada: aumento del colesterol total a expensas del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL).
• Hipertrigliceridemia aislada: aumento de los triglicéridos de origen endógeno (a expensas de las lipoproteínas de muy baja densidad, VLDL), exógeno (a expensas de quilomicrones), o ambos.
• Hiperlipemia mixta: aumento del colesterol total y los triglicéridos.
• Hipoalfalipoproteinemia: disminución del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C- HDL).
Esta clasificación permite aproximarse al riesgo del paciente. Por ejemplo, si presenta aumento de los niveles plasmáticos del colesterol total, con incremento moderado de triglicéridos y disminución
de HDL, el paciente tendrá mayor riesgo de padecer algún evento cardiovascular que otro individuo que presente hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia aisladas. Si el paciente presenta una elevación severa de los triglicéridos (>1000 mg/dl), estará en riesgo de padecer una pancreatitis aguda.

b) Según la etiología:
• Primarias: Son dislipemias de causa genética. Se generan por mutaciones en uno o más genes que intervienen en la síntesis y/o metabolismo de las lipoproteínas. Se caracterizan por: - Aparecer en más de un familiar. - Asociarse a valores de lípidos y lipoproteínas considerablemente alterados con respecto a los valores de referencia. - Ocasionalmente presentar manifestaciones clínicas características, consecuencia del depósito de lípidos en zonas atípicas. - Asociarse frecuentemente a enfermedad cardiovascular prematura.
• Adquiridas: Son producidas por situaciones que derivan de hábitos incorporados por el paciente (Dieta, tabaco, alcohol, sobrepeso/obesidad, sedentarismo).
• Secundarias: Son consecuencia de la presencia de otra patología de base.

Las dislipemias adquiridas y secundarias pueden corregirse parcial o totalmente eliminando o controlando el factor causante. La utilidad de este tipo de clasificación es que permite orientar el tratamiento. Mientras que en las dislipemias primarias los tratamientos no sólo van a consistir en medidas higiénico-dietéticas y farmacológicas sino también en terapéuticas específicas y complejas, como trasplante de hígado o aféresis de LDL, en las dislipemias adquiridas y secundarias el tratamiento se orienta hacia la causa de base que genera la alteración lipídica.

c) Según Fredrickson-OMS Esta clasificación también llamada fenotípica, se basa en el lípido y lipoproteína aumentados. Resulta de utilidad porque permite ordenar las hiperlipemias, aunque presenta importantes limitaciones como su incapacidad para diferenciar el origen y el mecanismo responsable de la alteración lipídica. Tampoco contempla las hipolipemias como la disminución de los niveles plasmáticos de C-HDL. En la actualidad, su empleo en la práctica clínica es limitado.

El fenotipo I corresponde a una hipertrigliceridemia exógena, a base de un aumento de los quilomicrones plasmáticos.

El fenotipo IIa representa una hipercolesterolemia por un aumento del C-LDL, mientras que el IIb es una hipercolesterolemia a base de aumento en el C-VLDL y C-LDL, con elevación moderada de los triglicéridos de origen endógeno.

El fenotipo III es una dislipemia caracterizada por presentar la denominada banda β ancha en la electroforesis de lipoproteínas. Esta banda está compuesta por el conjunto de remanentes de quilomicrones y VLDL, VLDL ricas en colesterol e IDL, las cuales se unen y forman la β-VLDL.
Como se detallará más adelante, esta dislipemia se halla, generalmente, asociada a un alelo del gen de la apo E, el cual codifica para una apo E con baja afinidad por sus receptores hepáticos.
Por lo tanto, la vida media de los remanentes y otras lipoproteínas normalmente captadas por el hígado mediante la apo E aumenta.

Los fenotipos IV y V son hipertrigliceridemias con la diferencia de que la tipo IV es de origen endógeno a expensas de VLDL y que en la tipo V el origen es mixto, aumento tanto de triglicéridos
exógenos como endógenos (quilomicrones y VLDL, respectivamente).

En el caso de nuestro paciente, estamos frente a una dislipemia mixta, de origen adquirido (tabaco, obesidad) y secundario (diabetes mellitus tipo II y síndrome metabólico).

La dislipemia es un hallazgo muy frecuente en la diabetes, la prevalencia oscila entre un 30 a 60%. Las alteraciones lipídicas características son: aumento de los triglicéridos (TAG), VLDL, LDL pequeñas y densas, presencia de lipemia postpandrial y disminución de HDL. El mecanismo difiere según el tipo de diabetes, en el caso de nuestro paciente (diabetes mellitus tipo II) la base de esta alteración es la resistencia insulínica, ésta se caracteriza por una menor acción inhibitoria de la insulina sobre la lipoprotein lipasa (LPL) lo que lleva al aumento de los ácidos grasos libres (AGL). El hígado, que permanece sensible a la acción de la insulina responde al hiperinsulinismo con un aumento en la síntesis de apolipoproteína B, esto sumado a la mayor llegada de AGL convella al aumento de la secreción de VLDL, e incluso la formación de VLDL enriquecidas en TAG a partir de los cuales se generan remanentes de menor tamaño capaces de ser captados por los macrófagos, lo que favorece la aterogénesis.

Se observó en diabéticos tipo II en tratamiento con estatinas, que el riesgo cardiovascular no desaparece totalmente en presencia de niveles bajos de LDL, a esto se lo denomina “riesgo cardiovascular residual” y la hipertrigliceridemia postpandrial, secundaria al incremento en la producción de quilomicrones (QM), representa un factor importante. La evidencia actual posiciona al enterocito como actor principal en la dislipemia de la diabetes mellitus tipo 2 ya que, entre otras funciones, esta célula aumenta la producción de apolipoproteína B-48 en respuesta a una elevación de ácidos grasos libres y glucosa. El metabolismo de los quilomicrones se encuentra regulado por múltiples factores, además de la ingesta de grasa proveniente de la alimentación. Entre estos factores se incluyen componentes metabólicos y hormonales, como las hormonas intestinales. La producción de apolipoproteína B-48 puede ser modulada por las incretinas (hormonas provenientes del intestino en respuesta a la ingesta), las dos principales son GIP (polipéptido inhibidor gástrico) y GLP1 (péptido similar al glucagón tipo I). Ambas son secretadas en respuesta al consumo oral, y su acción principal es la de estimular la secreción deinsulina y disminuir los niveles de glicemia. También pueden disminuir la producción de apolipoproteína B-48 (ApoB-48). En la diabetes tipo II los valores de GLP1 están francamente disminuidos principalmente en el estado postpandrial. Se ha demostrado que el número de ApoB- 48 se correlaciona con el número de partículas de QM y de sus remanentes, los cuales son potencialmente aterogénicos. Se considera que la sobreproducción crónica por parte del intestino de ApoB-48 es secundaria al hiperinsulinismo e insulino-resistencia asociados con mayor ensamblaje y secreción de QM, contribuyendo a la hiperlipemia posprandial.

Una de las complicaciones de la hipertrigliceridemia es la pancreatitis aguda, dentro de las causas de pancreatitis la hipertrigliceridemia es la tercera, luego de la litiásica y alcohólica. Se presenta en pacientes con TAG > 1000 mg/dL, en los cuales el riesgo asciende de 1.5% al 20% en presencia de estos valores. En condiciones normales, la lipasa pancreática actúa sobre los triglicéridos presentes en el páncreas y los convierte en ácidos grasos libres. Estos ácidos grasos no son tóxicos para el páncreas cuando están unidos a la albúmina. Sin embargo, cuando sus niveles aumentan demasiado, como en las hipertrigliceridemias masivas, la albúmina se satura y los ácidos grasos libres en el páncreas producen una reacción inflamatoria, causando pancreatitis aguda. Clínicamente no difiere de las otras etiologías, y se puede presentar con dolor abdominal a predominio de epigastrio, náuseas y vómitos. A nivel del laboratorio además de la hipertrigliceridemia, se pueden encontrar valores alterados de glicemia (hiperglicemia), asociados ó no a valores falsamente bajos de amilasa o sodio. En cuanto al tratamiento se basa en tres pilares fundamentales: el ayuno; insulina, su mecanismo de actuación está basado en la potenciación de la actividad de la LPL, que degrada los TAG en ácidos grasos y glicerol, tras 3-4 días de tratamiento; y la heparina se puede administrar de forma subcutánea o intravenosa, ya sea en combinación con insulina como de manera aislada. La acción de la heparina radica en la liberación plasmática de LPL endotelial, encargada de la degradación de TAG. La plasmaféresis es el procedimiento por el que el plasma se separa de la sangre para depurarlo de sustancias patológicas. Se utiliza en muchas patologías, pero no fue hasta 1978 cuando se usó por primera vez para tratar a una paciente con hipertrigliceridemia. Los efectos adversos del procedimiento derivan de las alteraciones hemodinámicas, como la hipotensión; de la alteración de la coagulación, como la hemorragia, y de la complicación del acceso venoso, como la infección. En nuestro país no se utiliza por los altos costos y la falta de disponibilidad.

Sabemos que en situaciones clínicas como en la diabetes tipo II, obesidad o síndrome metabólico hay un patrón clásico de dislipemia: “Dislipemia aterogénica residual”, caracterizada por un aumento de los TAG, de los lípidos ricos en TAG (LRT), LDL en valores normales o levemente elevadas pero densas y pequeñas, y valores disminuidos de HDL. Los LRT, conformados por los remanentes de las VLDL y QM, son los encargados de aumentar el riesgo cardiovascular, ya que en condiciones normales las VLDL y los QM no atraviesas la íntima de las paredes arteriales por su gran tamaño, pero sus remanentes al tener menor tamaño (pero no tan menor como el de las LDL) atraviesan la misma, y tienen mayor posibilidad de quedar atrapados por la mayor dificultad de retornar a la luz arterial por su tamaño. Además éstas contienen 40 veces más colesterol que las LDL, por lo cual me parece importante remarcar el papel de los TAG en el aumento del riesgo cardiovascular. Por otra parte, sabemos que hay índices de riesgo aterogénico que incluyen a los lípidos, uno de ellos es el índice TAG/HDL. “Índice triglicéridos/colesterol de lipoproteínas de alta densidad como predictor de riesgo de enfermedad cardiovascular en una población de originarios QOM de Formosa” éste es un estudio realizado en Formosa, en la comunidad QOM en 182 pacientes, hombres y mujeres, sin antecedentes previos conocidos, a los cuales se los expone a estilos de vida caracterizados por dietas de alta densidad calórica y poca actividad física, en los cuales los resultados mostraron una buena asociación entre el índice TAG/HDL y los marcadores de riesgo cardiovascular, sugiriendo a dicho índice como un posible predictor de riesgo.

En cuanto al tratamiento de las hipertrigliceridemias, incluye medidas generales y el tratamiento farmacológico. En cuanto a las primeras, me refiero a modificaciones de los hábitos alimentarios (restricción de calorías, reducción de la ingesta de grasa, abstinencia alcohólica), en cuanto a la palabra “dieta” es importante remarcar que para la mayoría de los pacientes representa la prohibición de disfrutar de situaciones placentera, por ello son pocos los que logran beneficiosclaros y duraderos; aumento del ejercicio físico, normalización del peso corporal, por cada reducción de 1 kg se observa un descenso de 1 mg/dL tanto de LDL como de TAG, una vez estabilizada la pérdida de peso hay un aumento de HDL de unos 0.40 mg/dL por cada kg de menos con respecto al peso inicial, si el descenso de peso es del 10% del peso inicial, el descenso de los TAG puede superar el 50% y control de las causas de hipertrigliceridemia secundaria presentes. Otro punto a destacar es el tratamiento de las patologías asociadas. En el caso de nuestro paciente, importante punto a destacar es el tratamiento de la diabetes tipo II, sabemos que con el control de la misma se puede lograr la normalización de los valores de los lípidos. Además la misma es considerada un equivalente a la enfermedad cardiovascular, por lo que creo de suma importancia la incorporación al tratamiento de Metformina, como prevención de los eventos de la microcirculación.
En cuanto al tratamiento farmacológico, según la clasificación del ATP III, las indicaciones son iniciar tratamiento farmacológico a partir de valores de TAG > 500 mg/dL, inicialmente con fibratos en combinación o no con estatinas. En el caso de nuestro paciente, que presenta una dislipemia mixta, se agrega además estatinas.

Consideraciones finales
Estamos frente a un paciente varón de 51 años, con antecedentes de síndrome metabólico y reciente debut de diabetes tipo II, que ingresa por una hipertrigliceridemia severa, asociada a estigmas crónicos de la misma (xantomas eruptivos y arco corneal) asociado a dolor abdominal, por sospecha de pancreatitis se realiza una tomografía de abdomen en la cual se observa a nivel del páncreas un parénquima discretamente atrófico, aunque el parénquima remanente conserva su acinarizado habitual y marcada reticulación de la grasa peripancreática adyacente a cuerpo y cola pancreática, esto asociado a valores levemente aumentados de amilasa, por lo cual me pregunto si estamos frente a una pancreatitis aguda hipertrigliceridemica. Por presentar valores muy aumentados de triglicéridos se decide internación para la realización de tratamiento con insulina y heparina y ayuno, mejorando notablemente los valores en 12 horas. Por otra parte, en cuanto a el riesgo de enfermedad cardiovascular, según el score de Framingham nuestro paciente tiene un riesgo cardiovascular en los próximos 10 años > al 30%, por lo que creo de suma importancia la prevención de las mismas, para lo cual el tratamiento debe ser combinado.

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