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Presentación del caso clínico:

Mujer de 21 años embarazada con fiebre, bicitopenia y falla renal aguda. a cargo de

Dra. Paola Bandeo

La discusión de este seminario corresponde al 01 de Marzo de 2018 a cargo de

Dra. Sofía Marzetti

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación |

Como objetivos de la siguiente discusión me propongo:

  • Describir principales características de la infección urinaria en la embarazada.

  • Diferenciar principales trastornos sistémicos que pueden presentarse con anemia hemolítica y trombocitopenia durante la gestación.

  • Describir las principales complicaciones sistémicas en sepsis.

  • Consideraciones finales.

La infección urinaria durante el embarazo presenta una incidencia del 8%, convirtiéndose en una de las complicaciones infecciosas más frecuentes durante la gestación. El mayor riesgo comienza a partir de la 6º semana de edad gestacional. Aproximadamente el 90% de las mujeres desarrollarán dilatación ureteral, hidronefrosis fisiológica del embarazo situación que predispone a una mayor estasis urinaria y de reflujo vesico-ureteral. Además cerca del 70% de las mujeres presentan glucosuria y proteinuria durante el embarazo, factores que contribuyen al mayor riesgo de infección urinaria en esta población.

Clínicamente se pueden presentar como bacteriuria asintomática que ante la falta de instauración de antibióticoterapia temprana evolucionará a pielonefritis aguda en el 30% de los casos teniendo como consecuencias más severas bacteriemia (10-15 %) y sepsis, entidad que se presenta con una morbilidad significativa tanto materna como fetal resultando fundamentalmente en el primer y segundo trimestre de gestación, en pérdida fetal.

Con respecto al tratamiento antibiótico es de jerarquía en este grupo considerar  las categorías de riesgo de la FDA en el embarazo por los efectos desfavorables que pueden tener éstos sobre el feto ya que los principales gérmenes aislados no difieren de la población general siendo los más frecuentes gram negativos: E.Coli, Klebsiella –Enterobacter y Proteus Mirabilis. Y menos frecuentemente  gram positivos: Enterococos, Staphylococcus saprophyticus y Streptococcus Agalactiae.

Ahora bien en el caso de nuestra paciente en la que ingresa por una infección urinaria alta complicada nos encontramos con alteraciones analíticas compatibles con anemia hemolítica (anemia, aumento de los valores de LDH sérica, presencia de moderados esquistocitos en frotis de sangre periférica), plaquetopenia y falla renal aguda por lo que ante estos hallazgos me pregunto: ¿cuáles son aquellas entidades que pueden presentarse con anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y compromiso orgánico durante el embarazo?

Considero a las microangiopatías trombóticas como un diagnóstico probable. Voy a hacer mención a las formas más frecuentes que se presentan en el embarazo según la última actualización de la Sociedad Americana de Hematología: Síndrome HELLP, Purpura Trombótica Trombocitopénica y Síndrome Urémico Hemolítico atípico.

SINDROME HELLP:

Síndrome caracterizado por hemólisis (anemia microangiopática), enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia de baja incidencia (complicación menor al 1% de los embarazos). En la mayoría de la bibliografía se la describe como una forma grave de preeclampsia ya que se cree comparten los mismos mecanismos fisiopatológicos relacionados a la placentación anormal (perfusión placentaria disminuida y alteración en la función endotelial materna) evidenciándose en este síndrome aumento en la intensidad de la respuesta inflamatoria sistémica lo que resulta en mayor inflamación hepática y activación del sistema de coagulación. Su presentación clínica es variable pudiéndose manifestar con dolor abdominal, náuseas, vómitos y mal estar general, menos frecuentemente síntomas neurológicos compatibles con alteraciones visuales.

Su forma de presentación típica luego de las 20 semanas de edad gestacional asociado a hipertensión arterial y proteinuria. No obstante han sido reportado casos con formas de presentación atípica, sin evidencia de hipertensión arterial durante la gestación (hasta el 15 a 20 % de las presentaciones) y menos frecuentemente antes de las 20 semanas de edad gestacional (incidencia menor al 3%).

Criterios diagnósticos: según el Grupo de trabajo del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos sobre la Hipertensión en el Embarazo:

    • Anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos característicos en frotis de sangre. Otros signos sugestivos de hemólisis incluyen un nivel elevado de bilirrubina indirecta y una baja concentración de haptoglobina sérica.
    • Recuento de plaquetas ≤100,000 células /mm.
    • Bilirrubina total ≥1.2 mg/dl.
    • Suero GOT> 2 veces el límite superior de lo normal.

Se trata de un síndrome de HELLP parcial si no se presenta la totalidad de los criterios diagnósticos inicialmente con posibilidad de progresar a un síndrome completo en el transcurso de las horas.

Es importante considerar como diagnóstico diferencial de esta entidad a otro trastorno exclusivo de la gestación: Hígado graso agudo del embarazo. Entidad caracterizada por la infiltración grasa microvesicular de los hepatocitos. Es raro, con una incidencia aproximada de 1 en 7000 a 1 en 20.000 embarazos. Es más común con gestaciones múltiples y posiblemente en mujeres con bajo peso.  Ocurre típicamente en el tercer trimestre de gestación. La enfermedad siempre está presente antes del parto, aunque no siempre se diagnostica antes. Los síntomas iniciales más frecuentes son náuseas o vómitos, dolor abdominal, anorexia e ictericia. Alrededor de la mitad de los pacientes presenta signos de preeclampsia en el momento de la presentación o en algún momento durante el transcurso de la enfermedad.

Se diferencia del síndrome HELLP por ser lo más característico en su presentación la insuficiencia hepática con síntomas de hipoglucemia, encefalopatía y alteraciones en la coagulación.

El diagnóstico de hígado graso agudo del embarazo por lo general se basa en la alta sospecha clínica asociada a alteraciones analíticas e imagenológicas.

PURPURA TROMBÓTICA TROMBOCITOPÉNICA (PTT):

Se define por una deficiencia grave (definida como actividad <10 por ciento), de ADAMTS13 una desintegrina y metaloproteasa responsable de la escisión del Factor von Willebrand (FvW).  Esto hace que la molécula de FvW conserve los multímeros ultragrandes que provocarán la adhesión de plaquetas a través del complejo glucoproteico GPIb-V-IX. Ello da lugar a la formación de trombos plaquetarios sobre el endotelio alargados en la dirección del flujo, que en un momento dado se romperán y acabarán provocando la aparición de complicaciones clínicas con la fragmentación de los hematíes por el flujo turbulento. Puede ser adquirida o hereditaria pudiendo ser esta última la primera presentación de la enfermedad durante el embarazo. El diagnóstico inicial de PTT generalmente se basa en los hallazgos clínicos ya que las mediciones de ADAMTS13 a menudo no están disponibles durante varios días y las diferentes metodologías pueden arrojar resultados diferentes. Presenta habitualmente un curso clínico agudo, con tendencia a la recaída y asociación ocasional con otros trastornos autoinmunitarios. La descripción clínica clásica de la PTT ha sido la pentada de: anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, fiebre, disfunción renal y alteraciones neurológicas, pero no todos los pacientes la presentan. Las manifestaciones neurológicas son típicamente focales, fluctuantes y recurrentes. Pueden existir confusión, cefalea, parestesias, disartria, afasia, alteración de la personalidad, deterioro cognitivo, accidentes isquémicos transitorios o cambios del nivel de consciencia, incluyendo el coma, que es un signo de mal pronóstico. La insuficiencia renal aparece en el 10-75% de los pacientes y normalmente es leve, siendo excepcional el desarrollo de fracaso renal agudo.  A pesar de la trombocitopenia grave, las manifestaciones hemorrágicas importantes no son frecuentes. El curso natural de la PTT sin tratamiento lleva a la muerte al 90% de los pacientes, a menudo antes de las primeras 24 h, y se debe principalmente a episodios isquémicos (accidentes vasculares cerebrales, accidentes isquémicos transitorios, infarto de miocardio y arritmia).

SINDROME URÉMICO HEMOLÍTICO ATÍPICO (SUHa):

Es el 5 al 10 % de los casos de síndrome urémico hemolítico, se asocia a alteraciones congénitas o rara vez adquiridas de la vía del complemento sin evidencia de infección bacteriana previa. A diferencia de las formas típicas que se encuentran precedidas por algún cuadro de diarrea hemorrágica por cepas de E. coli productoras de toxina Shiga y el serotipo 1 de Shigella dysenteriae. Suele evolucionar con una recuperación completa en el episodio agudo no obstante el pronóstico a largo plazo no siempre es bueno.

El pronóstico en el síndrome urémico hemolítico atípico es mucho peor que en el clásico, con una mortalidad durante el primer episodio del 10- 15%, y con un riesgo de desarrollar enfermedad renal terminal de hasta el 50% de los casos. Desde el punto de vista fisiopatológico en esta entidad existe una clara asociación con la presencia de defectos en la regulación de la vía alternativa del complemento que conducen a una activación excesiva de ésta que induce a lesión de las células endoteliales, activación plaquetaria y leucocitaria, y aparición de trombosis en la microcirculación. Clínicamente la presentación es similar al síndrome urémico hemolítico típico, pero con mucha mayor gravedad a corto y largo plazo. El comienzo suele ser abrupto, aunque en un 20% de los pacientes puede ser progresivo (semanas o meses) con función renal conservada de inicio, anemia subclínica y trombocitopenia fluctuante. En aproximadamente un 10 a un 20% de los pacientes el trastorno se desarrolla durante el embarazo o puerperio. Puede haber afectación neurológica o multiorgánica hasta en el 20% de los pacientes, aunque la primera es más global y menos fluctuante que en la PTT. Asimismo, son habituales los síntomas abdominales (dolor, náuseas, vómitos y diarrea) en la presentación aguda. Es frecuente la hipertensión arterial, de origen renal, así como las manifestaciones del aumento de la permeabilidad vascular, como derrame pleural, pericárdico, ascitis, anasarca y edema cerebral o pulmonar.

Considero de jerarquía plantearme inicialmente estos diagnósticos como probables, fundamentalmente por las alteraciones clínicas y analíticas con las que se presenta nuestra paciente y por la alta morbimortalidad a la que se asocian estas entidades en caso de demorarse la decisión terapéutica temprana que será plasmaféresis en el caso de la PTT y el síndrome urémico hemolítico atípico y la indicación de la finalización del embarazo ante la fuerte sospecha del síndrome HELLP.

Considero como diagnóstico más probable en nuestra paciente a la PTT y SUHa por ser más frecuentes a partir del segundo trimestre de gestación y presentarse fundamentalmente con las manifestaciones compatibles con la importante hemólisis. Menos frecuente me resulta el diagnóstico de HELLP por ser muy poco frecuente en este momento de la gestación y manifestarse fundamentalmente con sus alteraciones hepáticas (aumento muy marcado en valores de transaminasas, hiperbilirrubinemia, dolor abdominal)

Ahora bien el diagnóstico es de sospecha en estos casos ante el cuadro clínico compatible y la falta de otro diagnóstico más probable que pueda presentarse con estas características. En nuestro caso la paciente presenta el diagnóstico de pielonefritis aguda complicada con urosepsis a bacilos gram negativos y empeoramiento del estado general con taquicardia taquipnea y fiebre. Me pregunto entonces si puede la sepsis justificar estos hallazgos.

La nueva definición de sepsis que surge del 3er consenso internacional (SEPSIS 3)  en el año 2016 propone un cambio en las definiciones anteriores que incluían un enfoque excesivo en la inflamación y en la baja especificidad y sensibilidad de los criterios de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) para su diagnóstico.

SEPSIS se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal por una respuesta desregulada del huésped a la infección.  Fisiopatológicamente se desencadena una respuesta inflamatoria aberrante a un patógeno infeccioso que puede ser significativamente amplificada por factores endógenos. Con respecto a la heterogénea manifestación clínica se cree estaría asociada a los distintos fenotipos moleculares de severidad asociados a perfiles de expresión génica en el huésped que impiden un adecuado reconocimiento de patógenos por células de la inmunidad innata aumentando la susceptibilidad a clases específicas de microorganismos.

Ahora bien con respecto a los factores del patógeno que influyen en la severidad de la respuesta inflamatoria desencadenada es sabido que en bacteriemias a gérmenes gram negativos el Lipopolisacárido, antígeno bacteriano que forma parte de la membrana externa de estos microorganismos, actúa como endotoxina estimulando la actividad proinflamatoria en el huésped a través de la activación de dos receptores principales de reconocimiento de patrones (PRR) presentes en células inmunes innatas (receptor Toll-like 4 extracelular (TLR4) y el intracelular proteína de dominio 2 de oligomerización de nucleótidos (NOD2). Tras la activación de estos receptores se produce la señalización y activación de las células del sistema inmune adaptativo (principalmente células T) a través de la producción del factor nuclear kappa B y la liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α) para constituir una respuesta inflamatoria necesaria para la eliminación efectiva del patógeno.

Las variantes alélicas de TLR4 y NOD2 se han asociado con una respuesta inmune atenuada a los LPS, lo que conduce a patrones inflamatorios inapropiados que pueden ser ineficaces al tratar con un agente infeccioso y causar los efectos adversos de la inflamación incontrolada.

La disfunción orgánica en la sepsis ocurre por la expresión de estos mecanismos a nivel de órganos y tejidos alejados del sitio de infección inicial produciendo lesión celular e isquemia tisular con las siguientes consecuencias:

Respiratorio: manifestaciones compatibles con importante edema pulmonar intersticial y alveolar.

Tracto gastrointestinal: a nivel hepático las manifestaciones compatibles con flujo sanguíneo bajo en  situaciones de estrés sistémico pueden exceder la capacidad del hígado para aumentar la extracción de oxígeno, lo que conduce a la hipoxia hepatocelular manifestándose como hipertransaminasemia: AST y ALT> 50 veces y aumento excesivo en los valores de lactato deshidrogenasa.

Riñón: mecanismo de necrosis tubular aguda por hipoperfusión e hipoxemia, también se asocia con un flujo sanguíneo renal normal o incluso elevado por redistribución del flujo sanguíneo desde la región cortical a la medular.

Sistema nervioso: La manifestación más común en SNC es la encefalopatía.

Sistema Circulatorio: la  hipotensión debida a la vasodilatación difusa es la expresión más grave de la disfunción circulatoria en la sepsis producida fundamentalmente por Prostaglandinas y Óxido nítrico. La disminución del rendimiento ventricular sistólico y diastólico debido a la liberación de sustancias depresoras del miocardio es una manifestación precoz de la sepsis. Siendo el objetivo más importante de esta entidad la microcirculación (es decir, los capilares) produciendo disminución en el número de capilares funcionales, lo que provoca una incapacidad para extraer oxígeno al máximo. En el nivel del endotelio, la sepsis induce cambios fenotípicos en las células endoteliales. Esto ocurre a través de interacciones directas e indirectas entre las células endoteliales y los componentes de la pared bacteriana.

Su consecuencia más catastrófica es la Coagulación Intravascular Diseminada (CID) o coagulopatía de consumo, proceso sistémico con el potencial de causar trombosis y hemorragia. La identificación de CID y la condición subyacente responsable de ella son fundamentales para el tratamiento adecuado. Se debe  la exposición de la sangre a uno o más procoagulantes, como el factor tisular (TF), del que normalmente está protegido. En diversos estudios hay evidencias de que en la sepsis los Lipopolisacáridos pueden activar la coagulación lo que culmina en formación de trombos ricos en fibrina y plaquetas y consumo de factores coagulantes.

Considero a la sepsis por sus distintas manifestaciones orgánicas como el diagnóstico más probable.

Consideraciones finales acerca del caso clínico:

Nos encontramos ante una mujer de 21 años monorrena cursando un embarazo de 16 semanas de edad gestacional que ingresa a nuestro hospital por infección urinaria complicada con urosepsis a Klebsiella Pneumoniae por lo que se encuentra realizando antibióticoterapia con Piperacilina Tazobactam. Evolucionó con progresión de falla renal con requerimiento de vinculación transitoria a hemodiálisis, aborto espontáneo completo, mejoría en los parámetros analíticos con persistencia del síndrome febril con evidencia de múltiples colecciones en ecografía renal. Frente a esta situación  propongo la realización de una nueva técnica de imagen (Tomografía urologica) para mejor caracterización (ubicación y tamaño) de dichas colecciones, además de evaluar otras alteraciones de la vía urinaria compatibles con ureterohidronefrosis o litiasis que actúen como factores predisponentes para esta situación. De acuerdo a estos hallazgos evaluar la realización de un drenaje quirúrgico jerarquizando aquellos procedimientos mínimamente invasivos y continuar antibióticoterapia endovenosa dirigida al gérmen aislado.

Para esto considero de jerarquía un abordaje multidisciplinar ya que nos encontramos ante una paciente con múltiples complicaciones clínicas y obstétricas las cuáles en caso de no mediar intervenciones tempranas y oportunas producirán importante morbimortalidad.

BIBLIOGRAFÍA:

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Patogénesis de la lesión hepática en la insuficiencia circulatoria Lawrence S Friedman, MD Sanjiv Chopra, MD, MACP Kristen M Robson, MD. Disponible en Up Tu Date año 2018.


 

 



Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

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