Discusión del caso clínico. | Presentación |

Como objetivos, me propongo:

1-Repasar conceptos sobre Leucemia Mieloide Crónica.
2-Analizar el manejo de la Microangiopatía trombótica (MAT).
3- Considerar las toxicidades por Dasatinib como causa probable de MAT.
4- Revisar el tratamiento de la MAT. Que tratamiento elegir en esta paciente.
5-Consideraciones finales.

Definimos a la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) como un síndrome mieloproliferativo crónico de naturaleza clonal, con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas. Representa entre el 15 % y el 20 % del total de las leucemias y su incidencia en los países occidentales se ha estimado en 1,6 casos por 100 000 habitantes/año.

En relación a su origen, este surge de la translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22, lo cual permite la formación de un gen de fusión conocido como BCR/ABL el cual es el encargado de la producción de una proteína anormal con acción tirosin quinasa (cromosoma Philadelphia- Ph), que desregula la actividad kinasa intracelular y permite el desarrollo de la enfermedad en 3 fases bien conocidas: fase crónica, acelerada o crisis blástica, presentando cada una de ellas características clínicas, patológicas y pronósticas diferentes.

En cuanto a la presentación clínica, es habitual que ésta tenga un curso gradual. Se presenta con un curso bifásico o trifásico. Sabemos que el 90 % de los pacientes se diagnostican en etapa crónica, la cual se caracteriza por astenia, fatiga y pérdida de peso, o bien puede presentarse por síntomas propios de la esplenomegalia que experimentan (saciedad temprana, dolor o presencia de tumoración en cuadrante superior izquierdo del abdomen), apareciendo en menor frecuencia síntomas atribuidos a la disminución de las tres líneas celulares (infecciones, hemorragias o trombosis), y a la leucoestasis, es decir por efecto de la leucocitosis o de la trombocitosis intensas, con manifestaciones tales como: ataques cerebrovasculares, infarto de miocardio, enfermedad venooclusiva, trombosis venosa, trastornos visuales e insuficiencia respiratoria. Suele evolucionar a estados más agresivos que siguen habitualmente dos patrones clínico hematológicos que son: la fase acelerada y la crisis blástica (CB).

Continuando con el tratamiento de la LMC, en la bibliografía se describen distintos lineamientos terapéuticos que hoy en día han quedado destinados a casos específicos, como por ejemplo la quimioterapia y la esplenectomía. La primera, se reserva en la actualidad, en el tratamiento inicial de LMC, para reducir con rapidez el recuento leucocitario, disminuir síntomas y la esplenomegalia sintomática.

Mientras que la segunda, se recurre solo en el caso de esplenomegalia dolorosa, y en trombocitopenia y anemia asociada a hiperesplenismo, que no haya mejorado con tratamiento previo con Inhibidores de Tirosinkinasa, a los cuales me referiré a continuación.

Luego de hacer este repaso sobre conceptos de la enfermedad de base que presenta la paciente y teniendo en cuenta el cuadro clínico actual, los hallazgos analíticos y la presencia de esquistocitos en el frotis de sangre periférica, procederé a analizar el manejo de las microangiopatía trombótica (MAT).

Se define a la MAT como un conjunto de entidades de naturaleza y formas de presentación heterogéneas, caracterizadas por la presencia de anemia hemolítica microangiopática no inmune y trombocitopenia.

Los criterios diagnósticos de MAT, consensuados en el Grupo Internacional son:

 Presencia > 4% de esquistocitos en sangre periférica.
 Trombocitopenia < 150.000/mm3 de novo, prolongada o progresiva, o descenso del 50% del valor basal.
 Aumento de LDH brusco y persistente.
 Disminución de los valores de Hb o aumento del requerimiento transfusional.
 Disminución de la concentración sérica de haptoglobina.

Como se sabe, son dos las entidades que se agrupan bajo esta denominación: Purpura trombocitopénica trombótica (PTT) y Síndrome urémico hemolítico (SUH), las cuales presentan ciertas diferencias clínicas, pero resultan indistinguibles respecto de su fisiopatología.

La PTT es una enfermedad rara, devastadora con una alta mortalidad, previo al inicio de tratamiento con plasmaféresis, la cual disminuyó la mortalidad sustancialmente de un 85% - 100% a un 10- 30%. Se puede clasificar según su origen en: PTT adquirida (PTTa), que es la más frecuente, y la PTT hereditaria (PTTh) o Síndrome de Upshaw-Schulman, ésta última causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de ADAMTS13.

Haciendo referencia a la patogenia de esta entidad, la PTT estaría vinculada a la deficiencia congénita o adquirida de ADAMTS13, una metaloproteasa que normalmente desdobla al Factor de Von Willebrand (FVW). En ausencia del mecanismo regulatorio del tamaño multimérico del FVW se generaría la trombosis plaquetaria microvascular, que conduce a fragmentación de glóbulos rojos, consumo de plaquetas en los trombos y aumento desproporcionado de LDH.

Con respecto a la presentación clínica de la PTTa, generalmente es aguda. Los signos y síntomas a partir de las alteraciones hematológicas, son la primera clave para establecer la sospecha, aunque no son específicos. En las presentaciones leves la trombocitopenia puede ser la única manifestación, pero a medida que se profundiza la gravedad, aparecen parámetros de hemólisis con trombocitopenia más grave, daño de órganos y LDH típicamente muy elevada. En general, la PTT cursa con trombocitopenia grave (< 20.000/mm3 en el 73% de los pacientes con PTT adquirida) y moderada afectación renal, a diferencia de lo observado en SHUa, al cual me referiré más tarde, en donde suele haber trombocitopenia moderada (50.000-100.000/mm3) y grave afectación renal. De todos modos, esta regla debe considerarse sólo orientativa.

En el caso de nuestra paciente, la cual presentó valores de trombocitopenia moderadamente bajos y con falla renal moderada podríamos aseverar que aleja la posibilidad de una presentación clínica correspondiente a PTTa, y acerca más el diagnóstico de un SUHa al que posteriormente me referiré.

Continuando con PTT, es una enfermedad que genera compromiso multisistémico, afectando principalmente: sistema nervioso central (SNC), el corazón, los riñones y el aparato digestivo.
El compromiso neurológico es el más característico, es fluctuante e inespecífico, causando cefalea, alteración del estado mental, agitación, afasia, déficit sensitivo-motor, pudiéndose presentar también como accidente isquémico-transitorio, ceguera súbita, convulsiones e incluso coma. El compromiso intestinal está dado por isquemia que puede evidenciarse clínicamente por náuseas, vómitos, dolor abdominal e incluso diarrea sanguinolenta que puede confundir con la presentación clínica de SUH.

El diagnóstico de PTT se basa en la historia clínica, en el examen físico, además de la realización de un frotis de sangre periférica (FSP), en donde luego de contar 1000 glóbulos rojos, se deberían identificar > 1% de esquistocitos. Debemos recordar que de no identificarse en un primer momento estos hallazgos y la sospecha de MAT continúa firme, debería repetirse el FSP y el recuento diariamente, hecho éste que ocurrió con la paciente en cuestión.Y finalmente es necesario el dosaje de ADAMTS 13 para confirmar el diagnóstico, seguimiento y/o establecer la necesidad de tratamientos adicionales según se detecte la presencia de anticuerpos anti-ADAMTS 13. Sin embargo, debemos tener en cuenta que los niveles de ADAMTS 13 si están disminuidos no son suficientemente sensibles para identificar a todos los pacientes con PTT, ni suficientemente específicos para excluir pacientes con enfermedades subyacentes de modo de posponer o evitar el inicio de plasmaféresis, tema que expresaré a continuación.

Volviendo a la paciente, recordemos que presentó manifestaciones neurológicas, afección gastrointestinal y compromiso renal, por lo que considero altamente probable este diagnóstico, no obstante debemos esperar la confirmación del mismo a través del dosaje de ADAMTS 13 que aún está pendiente.

Con respecto al tratamiento de la PTTa, este se basa en: Plasmaféresis y corticoides en altas dosis (prednisona 1mg/kg/día o pulsos de metilprednisolona), la cual debería ser iniciado en pacientes con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática en ausencia de otras causas. La dosis de infusión es de 25-30 mL/kg de plasma fresco congelado. Se realizará el recambio de 1 volumen plasmático por día hasta obtener respuesta. Se habla de respuesta al tratamiento cuando se alcanza un recuento plaquetario de 150000 cél/mL estable en dos días consecutivos, LDH normal o casi normal, con mejoría o estabilidad de los síntomas neurológicos. Si en los primeros días no se obtiene respuesta, puede progresarse la plasmaféresis a 1,5 volúmenes diarios. Si posteriormente no hay mejoría y no se obtiene respuesta del recuento plaquetario o la condición clínica del paciente se deteriora en 4-7 días de iniciada la plasmaféresis, es imperativo la re-evaluación para excluir otras complicaciones, tales como sepsis secundaria a infección de catéter o trombocitopenia inducida porantibióticos u otras drogas, además de sospechar otras causas de MAT secundaria. En caso de no hallarse otra causa y el diagnóstico de PTT sigue siendo firme, debe considerarse la posibilidad de refractariedad.

En relación al caso de la paciente, luego de la administración de 7 ciclos de plasmaféresis con respuesta parcial al tratamiento, la misma agrega foco neurológico (parálisis de 6to par craneal) motivo por lo que se puede sospechar refractariedad al tratamiento, por lo que se decide iniciar tratamiento con rituximab.

En cuanto al tratamiento de segunda línea, el rituximab es un anticuerpo monoclonal anti- CD20, el cual se ha empleado con éxito en PTT refractaria y recaída, con una tasa de respuesta de 87 y 100% respectivamente, y una recuperación plaquetaria en promedio entre 11-14 días luego de la primera dosis. La dosis recomendada es de 375 mg/m2/dosis/semana, por 4 dosis en total. Este fármaco puede aumentar la actividad de ADAMTS 13, disminuir o lograr la desaparición de anticuerpos anti-ADAMTS 13, además de reducir la duración del tratamiento y prevenir posibles recaídas.

Continuré ahora desarrollando la otra entidad que se incluye en la denominación de la MAT: el SUH, el cual puede ser clasificado en: SUH clásico o típico y SUH atípico (SUHa) a éste último me voy a referir a continuación.

El SUHa es una MAT con afectación predominantemente renal, rara, causada por activación desproporcionada de la vía alternativa del complemento en la superficie de la microvasculatura renal, la cual afecta la integridad del endotelio y transforma el fenotipo endotelial en una superficie pro-coagulante que contribuye al daño microvascular y macrovascular provocando inflamación y trombosis secundaria.

Respecto a la epidemiología, afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años, siendo la distribución por sexos similar, con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta. Puede deberse a una alteración adquirida (10%), debido a la presencia de anticuerpos, o bien congénita por mutaciones de componentes del complemento que incluyen mutaciones de genes que codifican tanto para factores reguladores del complemento (Factor H, I, CD46 y trombomodulina) como activadores (C3 y Factor B).

En relación a la presentación clínica del SUHa, aunque el término atípico se refiere a la ausencia de manifestaciones gastrointestinales, frecuentemente el evento agudo es precedido por factores que gatillan la enfermedad, especialmente en la población pediátrica como infecciones de vía aérea superior (80%) y/o diarrea (20%). La mayoría de los pacientes presentan síntomas inespecíficos relacionados con anemia. Como la trombocitopenia en general es más leve que en PTT, los síntomas de sangrado o síndrome purpúrico son infrecuentes. La afectación renal es progresiva y permanente. La insuficiencia renal aguda, con oliguria o anuria, puede manifestarse con síntomas de sobrecarga de volumen, edema, hipertensión y síntomas urémicos. Son frecuentes la hematuria y proteinuria, y algunos pacientes tienen síndrome nefrótico asociado. Un 20% puede presentar síntomas extra-renales debido a daño mediado por el complemento. El SNC es la manifestación extra-renal más frecuente (10-50%) y una de las mayores causas de morbi-mortalidad, con síntomas variables: irritabilidad, somnolencia, convulsiones, encefalopatía, diplopía, ceguera cortical, hemiparesia o hemiplejía, estupor y coma.

Con respecto al diagnóstico, éste es de exclusión. Se debe descartar en primera instancia PTT, embarazo y posibilidad de HELLP asociado (test de embarazo, hepatograma), y otras causas asociadas: colagenopatías (solicitar: Anticuerpos antinucleares, Anticuerpos Antifosfolípidos: inhibidor lúpico, anticardiolipinas, anti-β2 glicoproteína I) y diversas etiologías infecciosas: dosaje de E. coli O157:H7 y ELISA para detección de anticuerpos anti-LPS (anti-STEC) contra serotipos prevalentes de E.Coli, para descartar SUH típico, que es poco probable en el caso de la paciente ya que afecta a edades pediátricas y no tiene el antecedente de haber consumido alimentos contaminados. Además se debe realizar detección de neumococo en diversos fluidos corporales, serología y carga viral (PCR) para HIV, Virus H1N1, con toma de Cultivo y PCR.

Recordemos que la paciente presentó además del daño renal, compromiso neurológico asociado por lo que considero probable a esta entidad.

En relación al tratamiento, la plasmaféresis y la infusión de plasma han sido empleados en el tratamiento del SUHa desde 1980, considerado el tratamiento de elección de esta entidad, tras observarse durante más de 3 décadas que disminuía la mortalidad en pacientes con PTT-SHU. El propósito de este tratamiento es reemplazar el plasma del paciente por dosis elevadas de proteínas reguladoras del complemento y además eliminar los inhibidores solubles del mismo disfuncionales endógenos, con menor riesgo de sobrecarga de volumen.

Por otro lado, el tratamiento con eculizumab, un anticuerpo monoclonal que se une con alta afinidad al componente C5, bloqueando la formación de C5b-9, conservando las funciones de opsonización y clearance inmune del complemento, es recomendado tanto en adultos como en niños para la protección de daño renal.

Su utilidad fue demostrada en varios estudios produciendo una mejoría clínica de los signos hematológicos y de la función renal, logrando un 80% de reducción de necesidad de diálisis.

Expertos recomiendan al menos el tratamiento con eculizumab durante 1 año.

Volviendo a la paciente, recordemos que realizó 7 ciclos de plasmaferesis con mejoría sintomatológica y analítica, por lo que en el caso de realizar el diagnóstico de SUHa y si presentara recurrencia de la enfermedad propongo iniciar tratamiento con ecualizumab, ya que esta descripto en la literatura que la precocidad en su administración garantiza la reversibilidad del cuadro hematológico y evita la lesión renal.

Finalmente como parte del tratamiento de SUHa, el trasplante renal merece una evaluación individual basada en características del paciente, genotipo, el riesgo de rechazo del injerto y la disponibilidad de eculizumab. Debería indicarse el estudio genético previamente y la búsqueda de anticuerpos anti-Factor H.

Continuando con el análisis, otro de los posibles diagnósticos a tener en cuenta son las MAT secundarias a drogas/fármacos, recordemos que la paciente se encontraba en tratamiento con dasatinib, considerando la toxicidad del mismo es a lo que me referiré a continuación:

Como sabemos, el dasatinib es un blanco molecular perteneciente al grupo de los Inhibidores de tirosinkinasa (ITK) de segunda generación junto al nilotinib.

El imatinib, fue el primero de los ITK en aparecer a partir del año 2000, hecho que marcó un antes y un después en la sobrevida de los pacientes con leucemia mieloide crónica.

A la vez se ha reportado en múltiples trabajos de investigación la toxicidad que generan estos fármacos, ésta puede ser hematológica y no hematológica.

Dentro de la primera se incluye la anemia, neutropenia y trombocitopenia, siendo la primera y la tercera dos de las alteraciones analíticas que presentó la paciente. Y de las manifestaciones no hematológicas por toxicidad a dicho fármaco, son: retención de líquidos, edemas, derrame pleural/pericárdico, malestar gastrointestinal, cefalea, síntomas y signos que también presento la paciente en cuestión.

Ante la presencia de estas manifestaciones hematológicas y no hematológicas, se debe suspender la administración del dasatinib inmediatamente y tratar los síntomas según el caso.

Consideraciones Finales:

Considero oportuno mencionar el “Efecto Nocebo” en esta discusión, dado que la paciente durante su internación en UTI, presentó un episodio dudoso de reacción adversa tras la administración de rituximab, que posteriormente cesó con la suspensión de dicho fármaco, planteándonos la duda de si esto correspondiera a un “efecto nocebo”, es decir, el conocimiento de la paciente de los efectos indeseables que presenta el fármaco administrado.
Definimos a este fenómeno, como el conjunto de las experiencias desagradables que genera una intervención médica como es el caso de la administración de un fármaco.

Hay múltiples ejemplos de esto, cito uno de ellos publicado en la Revista “The Lancet”, en donde miles de usuarios de estatinas, por tener conocimiento de los efectos indeseables de estos fármacos, dejaron de utilizarlos poniendo en riesgo su salud cardiovascular.

Finalmente, considero arribar a alguno de los diagnósticos ya desarrollados, y en base a eso continuar tratamientos específicos:

 Completar los 4 ciclos de rituximab, como parte del tratamiento de PTT.
 Tratamiento específico con eculizumab si se tratase de SUHa.
 Suspender tratamiento con dasatinib, continuar tratamiento con nilotinib por LMC.
 Control hematológico estricto.

Bibliografía:

 “Actualización en síndrome hemolítico urémico atípico:diagnóstico y
tratamiento.” Documento de consenso. Josep M. Campistola, Manuel Ariasb,
Gema Aricetac, Miguel Blascoa, Laura Espinosad,MarioEspinosae, Josep M.
Grinyóf, Manuel Macíag, Santiago Mendizábalh, Manuel Pragai, Elena
Románh, Roser Torraj, Francisco Valdésk, Ramón Vilalta c y Santiago Rodríguez
de Córdobal. Revista de la Sociedad Española de Nefrología- año 2015.
 “Leucemia mieloide crónica en crisis blástica bases moleculares y diagnóstico”.
myriam rodríguez, andrésfelipecardona, marco antoniograjales, artículo
original 287 RevVenezOncol año 2007;19(4):287-296.
 “Drug-induced Thrombotic Thrombocytopenic Purpura/ Hemolytic Uremic
Syndrome: A Concise Review.” Jeffrey S Dlott, Constance FM Danielson,
Deborah E Blue-Hnidy, and Leo J McCarthy. Original Article – “Therapeutic
Apheresis and Dialysis”. 8(2):102–111, Blackwell Publishing, Inc.2004
International Society for Apheresis.
 “Síndrome urémico hemolítico atípico:¿una entidad
subdiagnosticada?Características clínicas y analíticas a propósito de dos
casos.” Dres. Ricardo Silvariño*, Gerardo Pérez†, Orlando Canzani‡, Patricia
LarreBorges†,Nelson Acosta†, Óscar Noboa†.RevMédUrug 2014; 30(1):56-64.
 Guías de Diagnóstico y Tratamiento- Sociedad Argentina de Hematología.
Edición año 2015. Tomo II Cap. “Leucemia Mieloide Cronica” p. 503-526.
 “Actualización en MicroangiopatíasTrombóticas”- Sociedad Argentina de
Hematología. Vol 19: 51 – 58 Número Extraordinario XXII CONGRESO Octubre
2015.
 “Harrison Principios de Medicina Interna” 18va Edición. Cap 57: “Anemia y
Policitemia.” John W. Adamson; Dan L. Longo.

Imágenes del caso