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Presentación del caso clínico:

Mujer de 40 años de edad en diálisis peritoneal, síndrome febril y coagulopatía ” a cargo de

Dra. Sofia Marzetti

La discusión de este seminario corresponde al 18 de Agosto de 2016 a cargo de

Dra. Celeste Soldevila

Coordina:

Prof. Dr. Alcides Greca

 

 

 

 

 

 

 

Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución |

Discuto hoy el caso de una mujer de 40 años de edad en diálisis peritoneal ambulatoria, que presenta síndrome febril y coagulopatía.

Tomando como diagnóstico inicial el de peritonitis primaria asociada a diálisis peritoneal me propongo como objetivos de esta discusión:

  1. Analizar la peritonitis asociada a diálisis peritoneal ambulatoria y probables causas de fracaso de tratamiento antibiótico.
  2. Evaluar otras causas de persistencia de fiebre en nuestra paciente.
  3. Revisar el diagnóstico de síndrome antifosfolipídico de la paciente.
  4. Realizar consideraciones finales.

La peritonitis es la principal complicación de la diálisis peritoneal ambulatoria (DPA). A pesar de que menos del 4% de los episodios de peritonitis causan la muerte, estas infecciones contribuyen a la mortalidad en un 16% de los casos fatales en DP. Por otra parte, las peritonitis prolongadas y severas pueden llevar al fallo de la membrana peritoneal siendo una causa principal de transferencia a hemodiálisis.

El origen de la infección puede estar a nivel del orificio de salida del catéter, del túnel o a nivel del biofilm. Puede adquirirse por contacto durante la manipulación del catéter o ser una peritonitis secundaria a un proceso infeccioso intrabdominal de cualquier origen.

La infección del orificio de salida del catéter se caracteriza por un drenaje purulento del orificio de salida que indica la presencia de infección, y eritema (que puede o no representar infección). Un cultivo positivo en presencia de un aspecto normal del orificio de salida indica colonización más que infección. Si en el orificio de salida se cultiva el mismo organismo que en el efluente (con excepción del estafilococo coagulasa negativo), es muy probable que el origen de la peritonitis esté en el catéter.

La infección del túnel del catéter p uede presentarse con eritema, edema o sensibilidad mayor sobre el trayecto subcutáneo, pero a menudo pasa inadvertido clínicamente, y puede evidenciarse sólo mediante ecografía del mismo. Suele asociarse a infección del orificio de salida, aunque puede raramente ocurrir de manera aislada.

Las infecciones del orificio de salida por S. aureus y P. aeruginosa se asocian con frecuencia a infección concomitante del túnel, y son los microorganismos que más frecuentemente se asocian a peritonitis relacionada al catéter. La Sociedad Internacional de Diálisis Peritoneal (ISPD) recomienda inicialmente terapia antibiótica por vía oral a excepción del S. aureus meticilino resistente . La terapia puede ser iniciada en forma empírica de inmediato o esperar la obtención de los resultados del cultivo que permitan orientar la antibioterapia.

El tratamiento empírico debe cubrir siempre al S. aureus. Si el paciente tiene historia de infección del sitio de salida por P. aeruginosa, la terapia empírica debe también cubrirla.

La cobertura para gérmenes gram positivos puede hacerse con penicilinas de amplio espectro o cefalosporina de primera generación. Clindamicina, doxiciclina y minociclina pueden ser de utilidad en infecciones de SAMR y otros organismos adquiridos en la comunidad. En infecciones del orificio de salida que resuelven lentamente o casos complejos por S. aureus, se puede agregar rifampicina (600 mg/día). Para prevenir la exposición innecesaria a vancomicina y así prevenir la emergencia de organismos resistentes se recomienda no usarla inicialmente, siendo necesaria cuando se trate de una infección por SAMR. Las infecciones del orificio de salida por P. aeruginosa son particularmente difíciles de tratar y a menudo requieren antibioticoterapia prolongada con dos antibióticos. Las fluorquinolonas orales se recomiendan como primera elección, pero preferiblemente asociadas a otro fármaco para evitar resistencia bacteriana. Considerar el uso de una segunda droga antipseudomonas: aminoglucósido intraperitoneal, ceftazidima, cefepime, piperacilina, imipenem/meropenem. Se debe tener precaución con el uso concomitante de productos que pueden producir quelación de la quinolona como el sevelamer, cationes multivalentes como el calcio, hierro oral, preparados de zinc, sucralfato, antiácidos con magnesio-aluminio o leche, ya que pueden reducir la absorción del antibiótico.

La administración del antibiótico debe prolongarse hasta que el sitio de salida tenga aspecto normal. Un mínimo 2 semanas es el tiempo de terapia recomendado por la ISDP. Se puede extender a 3 semanas en caso de infección por pseudomonas. Se recomienda r epetir cultivos del efluente 1 a 2 semanas después del fin del tratamiento, esto puede ayudar a estratificar el riesgo de recurrencia (especialmente en infecciones por S. Aureus y Pseudomona ). La ecografía del orificio de salida y túnel puede ser de utilidad siendo una área sonolúcida >1 mm de espesor alrededor del manguito externo luego de la terapia antibiótica y el compromiso del manguito proximal, señales de una mala evolución de la infección.

Se debe considerar retiro del catéter e n caso de persistencia de la infección tras más de tres semanas de terapia antibiótica acorde al cultivo, precozmente en infecciones por P. aeruginosa o en presencia de infección del túnel. En paciente con infección del orificio de salida que progresa a peritonitis , o que presenta una infección concomitante de sitio de salida y peritonitis por el mismo organismo.

El diagnóstico presuntivo de peritonitis debe plantearse en pacientes en diálisis peritoneal que presentan efluente turbio . Éste debe confirmarse y debe iniciarse el tratamiento empírico lo antes posible ya que existen posibles consecuencias serias de la peritonitis (recidiva, remoción del catéter, transferencia a hemodiálisis e incluso muerte), que son más probables si hay retraso en el inicio de la terapia.

Para el diagnóstico de peritonitis asociada a DPA se deben utilizar 3 elementos: la clínica, el laboratorio y los cultivos.

•  Clínica:

El dolor abdominal es el síntoma más frecuente (79-88%), generalmente hay dolor en reposo y a la descompresión. Aunque algunos casos se presentan con escaso o nulo dolor. Suele ser mayor en infección por estreptococo, S. Aureus, bacilos gram negativos y hongos; y menor en estafilococo coagulasa negativo. En los casos de peritonitis secundaria generalmente se localiza mejor.

El efluente turbio está presente en un 84% de los casos, suele aparecer luego del dolor y se debe a la presencia de glóbulos blancos en el líquido. A pesar que la peritonitis se manifiesta usualmente con turbidez del efluente y dolor abdominal, puede estar presente con el líquido claro en un pequeño porcentaje de casos y, por tanto, debe ser incluida en el diagnóstico diferencial del dolor abdominal. Otras causas tales como el estreñimiento, cólico renal o biliar, úlcera péptica, pancreatitis y perforación de víscera hueca también deben ser descartados en pacientes en DP con dolor abdominal y efluente claro.

Otros signos y síntomas que pueden aparecer en una peritonitis asociada a DPA son la fiebre (29-53%), náuseas y vómitos (31-51%), hipotensión arterial (18%), flogosis en la boca del túnel o edema y dolor en el recorrido del túnel.

•  Laboratorio:

Un líquido efluente con 100 o más células/ mm³ (después de una permanencia de al menos 2 horas) con al menos el 50% de polimorfonucleares neutrófilos indica la presencia de inflamación, siendo la peritonitis la causa más probable. Un 10% de peritonitis primarias tienen <100 cel/mm³, esto sucede en casos de peritonitis en pacientes con DP automatizada (por el menor tiempo de permanencia en el líquido), en pacientes inmunodeprimidos y en casos de infección del túnel o sitio de salida del catéter. Si el líquido presenta predominio de linfocitos puede tratarse de infección por hongos o micobacterias. Un predominio de eosinófilos puede deberse a alergia (causa de peritonitis con líquido claro), fármacos (vancomicina por ejemplo), peritonitis eosinofílica (>10%) y también pueden ser bacterias. Amilasa y lipasa aumentan en peritonitis secundarias.

•  Examen directo y cultivos:

A pesar que el examen de Gram usualmente es negativo, debe realizarse siempre, ya que puede detectar la presencia de levaduras permitiendo el inicio rápido de la terapia antifúngica y la programación de una pronta retirada del catéter. Esta es la única situación en la que la terapia empírica se basa en el resultado del Gram; en los demás casos han de cubrirse los patógenos usuales.

La técnica de cultivo óptima es una combinación entre el cultivo del sedimento de 50 ml de efluente después de haberlo centrifugado durante 15 minutos, seguida de una resuspensión del sedimento en 3-5 mL de solución salina estéril y la inoculación de este material en medios de cultivo sólidos y en medios de hemocultivo estándar, con la inoculación en la cabecera del paciente, de 5-10 ml de efluente en 2 frascos de hemocultivo. Las muestras deben llegar antes de 6 horas al laboratorio. Si esto no es posible, los frascos de hemocultivo deben ser incubados a 37ºC. Con esta técnica se obtienen un 80-95% de cultivos positivos. Si es negativo puede deberse a obtención temprana, técnica incorrecta o al tratamiento antibiótico ya instituido.

Los casos que presentan clínica y laboratorio compatibles con peritonitis primaria asociada a DPA pero en los que no se obtienen aislamientos en cultivos con la técnica correcta se denominan peritonitis estériles y pueden ser debidas a infecciones por b acterias, hongos, micobacterias, toxicidad por drogas, peritonitis alérgicas o reacciones secundarias a un proceso retroperitoneal.

La peritonitis puede acompañarse de leucocitosis en sangre periférica (10000 – 15000 GB/mm³). Los hemocultivos de sangre periférica no suelen ser necesarios y en la mayoría de los casos son negativos, pero deben ser solicitados en casos de sospecha de sepsis.

Ante una sospecha firme de peritonitis primaria en pacientes con DPA, se debe iniciar terapia antibiótica sin demora en presencia de efluente turbio, aún antes de confirmar el recuento celular.

El tratamiento empírico debe cubrir tanto gérmenes gram positivos como gram negativos. Para los primeros puede utilizarse vancomicina o una cefalosporina, mientras que cefalosporinas de tercera generación o aminoglucósidos pueden administrarse para gram negativos teniendo como alternativa ceftazidima o cefepime. Otras combinaciones que han demostrado tener eficacia similar son la administración sistémica de vancomicina + ciprofloxacina o ciprofloxacina + cefazolina.

El comité ISPD acuerda que el uso de antibióticos vía intraperitoneal (IP) es preferible al endovenoso en pacientes en DPA, ya que la vía IP genera niveles intraperitoneales muy altos. Una dosis equivalente endovenosa daría niveles IP mucho más bajos. Otra ventaja de la vía IP es que el paciente lo puede hacer en su casa, evitando la venopunción.

La administración intermitente (1 vez al día) es igual de eficaz al uso continuo (en cada bolsa) del antibiótico. En caso de uso intermitente, la solución de diálisis con el antibiótico debe tener una permanencia mínima de 6 horas para permitir una adecuada absorción del mismo hacia la circulación sistémica por lo que generalmente se utiliza en la última diálisis del día. La mayoría de los antibióticos muestran una absorción aumentada durante las peritonitis y se recomienda monitorizar el nivel sanguíneo de vancomicina y aminoglucósidos si se sospecha toxicidad.

La ISPD acuerda que la vancomicina puede ser administrada en forma intermitente, g eneralmente, un intervalo entre dosis de 4-5 días puede mantener un nivel residual por encima de 15 µg/mL. El nivel intraperitoneal de vancomicina después de la dosis inicial va a ser siempre inferior al nivel sérico, y por ello el nivel sérico debe ser mantenido más alto de lo habitualmente recomendado. Una nueva dosis de vancomicina es conveniente si el nivel residual es inferior a 15 µg/mL.

Luego de 48 hs de terapia antibiótica la mayoría de los pacientes con peritonitis asociada a DP exhiben una mejoría sustancial. Si no ocurre aclaramiento del efluente en 48 hs, se deben repetir el recuento celular y cultivos . Si luego de 5 días de antibioticoterapia apropiada no se logra un aclaramiento del efluente se trata de una peritonitis refractaria y debe ser manejada con remoción del catéter para proteger a la membrana peritoneal en su uso futuro. Por otra parte, si el organismo causal es el mismo que el aislado en un episodio anterior, se debe pensar firmemente en reemplazar el catéter luego del aclaramiento del efluente (peritonitis recidivante). Otras indicaciones para la remoción del catéter en la peritonitis asociada a DPA son la infección refractaria del túnel o del sitio de salida del catéter y la peritonitis fúngica. También debe considerarse en caso de peritonitis por micobacterias.

Etiología

Respecto del germen responsable, me voy a enfocar en los confirmados y posibles en el caso de nuestra paciente. Los aislamientos en líquido efluente peritoneal fueron Enterococo faecalis y Staphylococo epidermidis.

La peritonitis por enterococo tiene su o rigen a nivel del tracto gastrointestinal, por contaminación del catéter por contacto o desde una infección del orificio de salida y/o el túnel. Suele causar un importante dolor y tiende a ser severa. Se trata con ampicilina IP en cada cambio (125 mg/l) si el agente es susceptible. Un aminoglucósido administrado una vez al día IP puede ser agregado para sinergia. Si el enterococo es vancomicina resistente (EVR) y aún es sensible a ampicilina, éste sigue siendo el tratamiento de elección. En caso contrario, la peritonitis por EVR se trata con linezolida .

Un reporte de 116 episodios de peritonitis por enterococo observó una peor evolución que otras peritonitis por gran positivos, que en aproximadamente la mitad de los casos de peritonitis enterocócica se aislaban también otros organismos y, que esta circunstancia se asoció con una alta tasa de remoción del catéter (52%), pasaje permanente a HD (52%),y muerte (6%). La remoción oportuna (a la semana del inicio de la infección refractaria), se asoció a una reducción significativa de pasaje permanente a HD (74% vs 100%).

Respecto del estafilococo coagulasa negativo , e s el agente más común, especialmente el S. epidermidis, y raramente se asocia a infección del catéter. La infección es c ausada primariamente por contaminación de contacto . Generalmente ocasiona una forma suave de infección que responde rápidamente a la terapia con antibióticos. La mayoría de las infecciones por S. epidermidis ocasionan dolor ligero, y pueden manejarse en forma ambulatoria. Dos semanas de tratamiento suelen ser suficientes. Puede llevar a casos de infección recidivante debidas a la formación de un biofilm en el catéter. En tal situación, se aconseja el reemplazo del mismo.

Nuestra paciente presentó un cuadro de dolor abdominal con turbidez del efluente de diálisis peritoneal, se realizó el diagnóstico de peritonitis primaria con aislamiento inicial de Enterococo faecalis sensible a ampicilina en líquido abdominal y se inició tratamiento con vancomicina intraperitoneal con aclaramiento del efluente a las 48 hs. Continuó el tratamiento antibiótico con ampicilina ajustado a sensibilidad del germen pero siguió presentando fiebre y mal estado general por lo que se vuelven a realizar cultivos, con aislamiento, esta vez, de un Staphylococo epidermidis que se consideró como contaminante. Ante el empeoramiento del cuadro clínico y la aparición de lesiones en piel, se aumenta la cobertura antibiótica iniciando tratamiento nuevamente con vancomicina y agregando meropenem bajo la sospecha de endocarditis infecciosa. También se realizan una toma de muestra biópsica de la lesión dermatológica, hemocultivos seriados, ecocardiograma transesofágico y tomografía de tórax, abdomen y miembros inferiores sin hallazgos de jerarquía. La paciente presenta un shock séptico por lo que es derivada a unidad de terapia intensiva agregándose al tratamiento la administración de colistín y fluconazol. Finalmente se produce la muerte de la paciente debido a una mala evolución del cuadro séptico.

Un diagnóstico diferencial que surge durante esta última etapa en el caso de nuestra paciente, es el de una peritonitis fúngica. Ésta, es producida más frecuentemente por especies de Cándida y constituye una complicación grave que puede provocar la muerte en el 25% o más de los episodios. Debe ser sospechada especialmente tras antibioticoterapia previa por peritonitis bacteriana y tiene indicación de retiro inmediato del catéter luego de ser identificado el hongo en el cultivo o tras examen directo. El retiro precoz del catéter reduce la mortalidad. Comparada con otros microorganismos, la peritonitis fúngica se asocia con mayores tasas de hospitalización, retirada de catéter, transferencia a hemodiálisis y muerte. Se recomienda que la terapia inicial sea una combinación de anfotericina B y 5-fluorocitosina , hasta obtener resultados del cultivo con sensibilidad. El uso IP de anfotericina causa peritonitis química y dolor, y su administración intravenosa tiene poca biodisponibilidad peritoneal. Voriconazol o posaconazol son buenas alternativas a la anfotericina B cuando se trata de hongos filamentosos. Ninguno de los dos puede ser utilizado solo para la peritonitis por Cándida (con retirada del catéter).

Un diagnóstico que queda más alejado pero que no debemos dejar de considerar es la peritonitis por micobacterias. Puede ser causada por Mycobacterium tuberculosis o micobacterias no tuberculosas ( M. fortuitum, M. avium, M. abscessus , y M. chelonae ). Debe ser considerada en el paciente con mal estado general persistente, síntomas sostenidos a pesar de tratamiento antibiótico y peritonitis recurrente con cultivos negativos. El recuento celular no puede ser usado para diferenciar peritonitis por micobacterias de otras formas, la mayoría tienen predominio de polimorfonucleares y l a tinción de Ziehl–Nielsen puede ser negativa en presencia de infección. El tratamiento para la peritonitis por M. tuberculosis debe basarse en los protocolos habituales para el manejo de esta infección .

Otro aspecto de nuestro caso problema que pretendo revisar es el diagnóstico de síndrome antifosfolipídico (SAF) que la paciente ya presentaba desde años previos.

Como ya es sabido, el diagnóstico de éste síndrome (criterios de Sapporo revisados) se realiza sobre la clínica de trombosis venosa o arterial o el antecedente de morbilidad específica del embarazo y los hallazgos de laboratorio que implican: la presencia de anticuerpos antifosfolípido (aFL) (anticuerpos anticardiolipina IgG e IgM, anticuerpo anti-ß 2-glicoproteína IgG e IgM y/o anticoagulante lúpico) en dos o más ocasiones con por lo menos 12 semanas de diferencia y no más de cinco años antes de las manifestaciones clínicas. Según sabemos, la paciente presentó sobradas pruebas que confirman su diagnóstico. Lo que me pregunto luego de evaluar su caso es si no estamos en presencia de un lupus eritematoso sistémico asociado a síndrome antifosfolípidos.

Esta asociación también es conocida desde hace tiempo. El SAF se produce tanto como un trastorno primario o en el contexto de una enfermedad subyacente, generalmente lupus eritematoso sistémico (LES). Múltiples estudios muestran que una proporción sustancial de pacientes con LES presentan anticuerpos antifosfolípidos, en uno de ellos, multicéntrico, publicado en 2005, en el que se realizó un seguimiento a largo plazo a 128 pacientes con diagnóstico de SAF primario, se evidenció que 31% de los pacientes tenían Ac lúpico (AL), 23 a 47% una anticardiolipina (ac.CL) y el 20% anticuerpos para anti beta 2 glicoproteína I (B2-GP I). Sin embargo, según este estudio, la progresión a LES no es frecuente y los factores que presentaron un riego estadísticamente significativo para posterior desarrollo de LES fueron: los antecedentes familiares de lupus, la presencia de fenómeno de Reynaud, la migraña, características psiquiátricas, anemia hemolítica, bajo C3 y C4 y la positividad de la prueba de Coombs.

Los pacientes con lupus y anticuerpos antifosfolípidos comúnmente tienen una historia de trombosis sistémicas, pérdida fetal, trastornos neurológicos y trombocitopenia, todos factores presentes en la historia de nuestra paciente.

La enfermedad renal en SAF asociado con LES puede resultar de microtrombos y/o depósitos de complejos inmunes. Hubiera sido importante documentar la causa de la insuficiencia renal en nuestra paciente ya que la terapia para los microtrombos difiere de la inmunosupresión necesaria para la nefritis lúpica mediada por inmunocomplejos. Los microtrombos a menudo recanalizan en ausencia de un infiltrado inflamatorio y en la ausencia de depósitos inmunes en inmunofluorescencia o microscopía electrónica.

Desde la última modificación de los criterios para diagnóstico de LES, de 17 criterios deben cumplirse 4, al menos uno clínico y uno inmunológico, para hacer el diagnóstico de LES.

Nuestra paciente presenta el antecedente de afectación renal, alteraciones neurológicas, trombocitopenia, hipocomplementemia y positividad para anticuerpos antifosfolípidos cumpliendo así con 5 criterios. Por esta razón, considero que presenta un lupus eritematoso sistémico manifestado inicialmente como SAF. De haber sobrevivido a las graves complicaciones que presentó por su cuadro séptico se hubieran podido implementar medidas terapéuticas a fin de mejorar sus manifestaciones.

En mis consideraciones finales, me encuentro, por un lado con una paciente que presentó una complicación frecuente de la diálisis peritoneal, por la que recibió un tratamiento adecuado y con buena respuesta clínica inicial, esto es: aclaramiento del líquido efluente dentro de las 48 hs de iniciado el tratamiento con disminución marcada del número de elementos y mejoría del dolor abdominal; y cuyos aislamientos en cultivos no justificaban el retiro del catéter ni hacían pensar en una peritonitis refractaria. Por otra parte, ante la persistencia del síndrome febril se descartaron otras causas probables que lo pudieran justificar e incluso se amplió el esquema de cobertura antibiótica sin obtenerse respuesta favorable. Lo que queda por sospecharse es, que aún sin clara evidencia, la paciente presentara una peritonitis fúngica que no pudo ser diagnosticada y tratada a tiempo según las recomendaciones. ¿El retiro del catéter de diálisis peritoneal y la administración de terapia antifúngica adecuada, son tal vez las dos únicas medidas que, aunque muy discutidas y sin claro fundamento pudieron haber cambiado el pronóstico desfavorable?

Quedará pendiente el resultado de la biopsia de piel que quizás brinde nuevos elementos diagnósticos, y podría incluso presentar una nueva evidencia de enfermedad lúpica.

Bibliografía

Patricia Barrera, Pedro Zambrano y col. - Complicaciones infecciosas en diálisis peritoneal crónica - Rev Chil Pediatr 2008; 79 (5): 522-536, disponible en http://www.scielo.cl/pdf/rcp/v79n5/art11.pdf

UpTo Date 21.2, John M Burkart . - Tunnel and peritoneal catheter exit site infections in continuous peritoneal dialysis.

UpTo Date 21.2, John M Burkart. - Clinical manifestations and diagnosis of peritonitis in peritoneal dialysis.

UpTo Date 21.2, Gary M Cox . - Fungal peritonitis in continuous peritoneal dialysis.

UpTo Date 21.2, John M Burkart. - Microbiology and therapy of peritonitis in continuous peritoneal dialysis.

UpTo Date 21.2, Bonnie L Bermas, Doruk Erkan, Peter H Schur. - Diagnosis of the antiphospholipid síndrome.

UpTo Date 21.2, Peter H Schur, Daniel J Wallace. - Diagnosis and differential diagnosis of systemic lupus erythematosus in adults.

Edey M , Hawley CM and col. Enterococcal peritonitis in Australian peritoneal dialysis patients: predictors, treatment and outcomes in 116 cases. - Nephrol Dial Transplant. 2010, Apr;25(4):1272-8, disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19948875

Philip Kam-Tao Li, Cheuk Chun Szeto and col. Recomendaciones de la ISPD para el manejo de la infección relacionada a la diálisis peritoneal: traducción al español de las guías ISPD 2010. - Peritoneal Dialysis International, Vol. 30, pp. 393–423, disponible en http://www.pdiconnect.com/content/suppl/2014/10/28/30.4.393.DC5/Spanish_Guidelines.pdf

Gómez-Puerta JA , Martín H . and col. Long-term follow-up in 128 patients with primary antiphospholipid syndrome: do they develop lupus? - Medicine (Baltimore). 2005 Jul; 84(4):225-30, disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16010207

Michelle Petri, Ana-Maria Orbai and col. Derivation and Validation of Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus - Arthritis Rheum. 2012 August; 64(8): 2677–2686, disponible en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3409311/pdf/nihms-365115.pdf

 

Imágenes del caso

 

 

 

 

 

 

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