Discusión del caso clínico. | Presentación | Evolución
A modo de resumen nos encontramos frente a una paciente de veintiocho años que padece diferentes trastornos genéticos caracterizados por la presencia de Pubertad Precoz y Linfedema desde la infancia. Desde hace doce años aproximadamente presenta Anemia con parcial respuesta a la terapéutica con hierro y dieta con el agregado de dos episodios de Trombosis Mayores (en sistema nervioso central y en vena cava inferior) por los cuales se encuentra anticoagulada y se decide su internación por Sangrado Digestivo (melena), con reagudización de anemia, requerimiento de transfusiones sanguíneas y estudios iniciales (videndoscopia digestiva alta y baja) sin lesiones evidentes, debiéndose suspender la terapia antitrombótica.
De esta manera los objetivos de esta discusión son:
• Describir enfermedad de base.
• Describir patología del desarrollo.
• Analizar trastornos hematológicos.
• Manejo del sangrado de digestivo.
• Determinar posible relación entre las distintas entidades presentes.
• Realizar consideraciones en cuanto a pronóstico y terapéutica.
La Pubertad Precoz se define como la aparición de los caracteres sexuales antes de los 9 años en los niños y de los 8 en las niñ as. Puede ser completa o incompleta de acuerdo a si existe inicio de la función gonadal. En cuanto a la etiología de la misma puede ser:
• Precoz, isosexual central o Gn-RH-dependiente: idiopático, tumores del sistema nervioso central, infecciones traumatismos, irradiación, tratamiento tardío de la hiperplasia suprarrenal congénita.
• Periférica, isosexual central o Gn-RH-independiente: hiperplasia suprrenal congénita, dé ficits enzim áticos: 21-hidroxilasa, 3-Beta-hidroxiesteroidedeshidrogenasa, 11-Beta-hidroxilasa, tumores suprarrenales, tumores gonadales, tumores secretores de gonadotropinas, Sindrome de McCune-Albright , hipotiroidismo e iatrogé nico.
En el caso del Sindrome de McCune-Albright se caracteriza por displasia fibrosa poliostótica, manchas café con leche y varias hiperfunciones endocrinas que conducen a pubertad precoz, 95 % son pacientes de sexo femenino. Fisiopatológicamente existiría una mutación en el gen codificador de la proteína G estimulatoria.
Desde el punto de vista clínico, las manchas se detectan al nacer, el sangrado vaginal se describe desde la infancia temprana, las manifestaciones óseas pueden ser de curso silente y sólo detectarse cuando comienza la claudicación o por una radiografía incidental.
Los distintos diagnósticos diferenciales posibles son: Displasia fibrosa monostótica, Neurofibromatosis, Hipertiroidismo, Síndrome de Cushing, Terapia con glucocorticoides, Terapia con hormonas tiroideas, Acromegalia, Raquitismo hipofosfatémico, Pubertad precoz de tipo central, Tumor funcionante de ovario, Síndrome de Mazabraud, Enfermedad de Paget, Síndrome de Proteus.
Nuestra paciente presenta P ubertad Precoz , manchas café con leche sin evidencia de lesiones óseas asociado a un p erfil hormonal sin alteraciones a esta edad. De esta manera, considero que el Síndrome de McCune-Albright e s un diagnostico probable . Pero la asociación de: Elefantiasis, Anemia Severa, Trombofilia y Sangrado Digestivo no pueden ser explicados por este trastorno solamente.
El Linfedema es un edema debido a insuficiencia del drenaje linfático locorregional. Desde el punto de vista fisiopatológico se produce insuficiencia del drenaje linfático, incremento del volumen intersticial que cuando se supera la capacidad máxima de drenaje se produce una insuficiencia mecánica.
Los signos y síntomas son de pesadez de la extremidad, edema sin fóvea, es asimétrico, difuso y no cede con el decúbito. No es posible comprimir los tejidos en la base dorsal de los dedos del pie ( Signo de Kaposi-Stemmer ). Existe progresivamente limitación de la movilidad y de las actividades de la vida diaria alterando severamente la imagen corporal.
Dado que es una enfermedad crónica y evolutiva transcurre por una fase subclínica de meses o años ( estadio 0 ), el edema inicialmente es elástico y cede parcialmente con el decúbito ( estadio I ), luego comienza a fibrosarse (fibredema) y el edema pasa a ser duro (e irreversible) ( estadio II ). Finalmente, aparecen cambios cutáneos (verrugosis linfostásica) y linfangitis intercurrentes finalizando en elefantiasis ( estadio III ).
El Linfedema se clasifica en Primario o Secundario , los primeros son más raros (10%), pueden ser congénito (al nacer o durante el primer año de vida, idiopático o asociado a cromosomopatías), precoz (entre los uno y los treinta y cinco años, generalmente idiopáticos) y tardío (después de los 35 años, aparece luego de un desencadenante traumático, infeccioso, proceso inflamatorio o período de inmovilidad).
El Linfedema Secundario es más frecuente (90% del total). La causa obstructiva es la predominante y su etiología es preferentemente de naturaleza infecciosa (Filariasis) en los países del tercer mundo, mientras que los de naturaleza neoplásica y los iatrogénicos son los predominantes en los países desarrollados. La filariasis en nuestro país No es Enfermedad de Denuncia Obligatoria y nuestra paciente no presenta historia de viajes.
Nuestra paciente probablemente presente un Linfedema Primario de inicio precoz idiopático.
El diagnóstico del Linfedema se realiza a través de la Linfografia, en el caso del Primario se puede evidenciar aplasia, hipoplasia del tronco o disgenesia ganglionar. En el Secundario generalmente aparece retraso en el ascenso, incluso columnas con retención del trazador mostrando el lugar de la obstrucción (Puede no apreciarse columnas de actividad en los casos de gran incompetencia linfática). Nuestra paciente presenta en la infancia estudios que evidencian agenesia de linfáticos inguinales y no presenta patología Veno-arterial en miembros.
Las medidas terapéuticas corresponden a mantener la piel lubricada e hidratada, alimentación con escaso contenido graso, mantención de peso adecuado y especial cuidado en higiene y soporte elástico. Se recomienda ejercicio moderado, tratamiento fisioterapéutico y drenaje linfático manual. Las indicaciones quirúrgicas quedan relegadas para los Secundarios, principalmente en linfedema genital. Existen técnicas de: resección, derivación linfático-venosas y reconstrucción linfática (injerto linfático). Nuestra paciente no cumple con las recomendaciones higiénico dietéticas y no tendría posibilidad de terapéutica quirúrgica.
Si bien los Linfedemas Primarios se pueden asociar a los siguientes síndromes genéticos: Enfermedad de Milroy, Síndrome de Hipotricosis – Linfedema –Telangectasia, Síndrome de Turner (cariotipo 45 X0), Síndrome de Noonan (cromosomopatía 12q24), dentro de las más importantes. Ninguna de estas asociaciones presenta Pubertad Precoz, Elefantiasis, Anemia Severa, Trombofilia y Sangrado digestivo.
El Síndrome Anémico se caracteriza por el conjunto de signos y síntomas asociado a un descenso de la masa eritrocitaria con cifras de hemoglobina inferiores a 130 g/L (8 mmol/L) en el varón o 120 g/L (7,4 mmol/L) en la mujer. Las Anemias se clasifican de acuerdo al volumen corpuscular en: volumen corpuscular (VCM) disminuido, normal o elevado . Como nuestra paciente presenta volumen corpuscular bajo , dentro de las posibles etiologías que caracterizan este grupo se encuentra la Anemia Ferropénica que posee transferrina alta, saturación baja de transferrina y ferritina baja, la Anemia de Enfermedades Crónicas cursa con transferrina baja, saturación baja de transferrina y ferritina alta, cuando ambas entidades coexisten el valor de ferritina generalmente se encuentra entre 15 y 50 y la saturación de la transferrina puede ser alta. Dado que nuestra paciente posee VCM: <80; Transferrina normal, Saturación de la transferrina baja, Ferritina: <15, y Reticulocitos en rango de la normalidad, considero que estamos en presencia de una Anemia Mixta: Ferropénica asociada a Anemia de Enfermedades Crónicas. El cuadro de inflamación crónica puede justificar la asociación de ambas.
Dado que la paciente presenta un cuadro anémico de años de evolución sin otra citopenia pero asociado a fenómenos trombóticos considero de significativa importancia descartar la presencia de un componente hemolítico asociado, algún síndrome medular o un síndrome mielodisplásico asociado. Cabe destacar que ninguna de estas asociaciones presenta Pubertad Precoz, Elefantiasis, Anemia Severa, Trombofilia y Sangrado digestivo.
La Trombosis es un proceso determinado por la conjunción de distintos mecanismos que involucran: lesión endotelial, flujo sanguíneo anormal y estado de hipercoagulabilidad . La Trombofilia es un desorden del mecanismo hemostático donde existe una predisposición anormal a la trombosis pudiendo manifestarse como un evento tromboembólico espontáneo o de una severidad desproporcionada al estímulo, en el territorio venoso (ocasionalmente arterial), con una tendencia variable a la recurrencia .
Nuestra paciente presenta flujo sanguíneo anormal en miembros sin evidencias de lesión endotelial, por lo que me planteo si no posee un estado de hiperoagulabilidad dado el antecedente de dos episodios de trombosis mayores .
Analizando dichos episodios, en el caso de la trombosis del seno cerebral no se asoció a causas infecciosas o no infecciosas locales ni generales, no presentó asociado un cuadro sistémico de enfermedad inflamatoria ni evidencia de enfermedad autoinmune, por lo que es una incertidumbre si este cuadro puede estar vinculado a un proceso hematológico primario o secundario o si es un fenómeno idiopático . Independientemente de la etiología, la terapéutica anticoagulante debe ser por tiempo prolongado (mayor a seis meses) y es discutida la duración óptima de la misma.
En el caso de la trombosis de la vena cava inferior , si bien en el 50% de es debido a progresión de un trombo del área ilíaca ( situación probable ), el resto de las patologías retroperitoneales como la fibrosis retroperitoneal, el carcinoma renal, los tumores primitivos del vaso, etc se pueden descartar por lo que podría estar asociado también a un estado protrombótico . Como en el caso anterior la anticoagulación se realiza por tiempo prolongado.
Los Estados de Trombofilia pueden ser primarios o secundarios . Dentro de los primeros, los congénitos están representados por: déficits de Antitrombina, Proteína C, Proteína S, el Factor V de Leiden, la Mutación G20210A de la Protrombina, Disfibrinogenemias, Alteraciones del Sistema Fibrinolítico, Mutaciones o Polimorfismo de otras proteínas de la hemostasia. Los adquiridos son: la Hiperhomocisteinemia, Aumento de los Factores VIII, IX y X, Resistencia a la Proteína C Adquirida y Anticuerpos Fosfolipídicos.
Los trastornos secundarios se asocian a anomalías de la coagulación y de la fibrinólisis, anomalías plaquetarias, trastornos endócrinos, síndrome de hiperviscosidad, anomalías vasculares y reológicas. Si bien nuestra paciente presenta los últimos mencionados, dentro de las anomalías plaquetarias se encuentra la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna , que en relación al discurso explícito de la paciente:…”en los momentos que presenté mayor anemia me diagnosticaron los episodios de trombosis”… podría ser un diagnóstico alternativo que permite vincular la presencia de Anemia y Trombosis .
Esta entidad adquirida y clonal, de incidencia incierta, cursa con episodios de anemia hemolítica crónica intravascular con ocasionales episodios de agudización nocturna, en coincidencia con infecciones o con la administración de medicamentos o transfusiones . Cursa trombosis frecuentes en sitios inusuales , hemólisis crónica y prolongada que puede determinar con el tiempo depósito de hierro a nivel renal con hipertensión arterial, insuficiencia renal, infecciones graves (neutropenia y defecto funcional granulocitario). En el diagnóstico clásicamente existe anemia, leucopenia y trombocitopenia de intensidad variable, signos de hemolisis, ferropenia, hemolisis eritrocitaria provocada en un medio acidificado, identificación de los defectos proteicos de la membrana celular mediante técnicas de citometría de flujo. Se puede asociar a otra enfermedad hematopoyética (aplasia medular, síndrome mielodisplásico o mielofibrosis). Puede cursar en forma subclínica.
Este es un diagnóstico probable en nuestra paciente (forma subclínica) aunque las entidades de Pubertad Precoz, Elefantiasis y Sangrado Digestivo no pueden ser explicadas por este trastorno.
El Síndrome de Anticuerpos Fosfolipídicos es uno de los trastornos primarios adquiridos citado previamente caracterizado por eventos trombóticos como es el caso de nuestra paciente asociados a anticuerpos antifosfolípido (se desconocen a la fecha) y morbilidad en el embarazo (no presentó ninguna gesta ni pérdidas de embarazo). Dada la frecuencia del mismo considero como otro diagnóstico importante a descartar.
En el caso de sospecha de trombofilia se debe tener en cuenta que su estudio no es posible realizarlo en agudo (con excepción de la púrpura fulminante neonatal). Luego de tres meses del evento trombótico es posible iniciar las determinaciones, teniendo en cuenta las siguientes las siguientes indicaciones: al menos 48hr de suspensión de heparina o dos semanas del dicumarínico. (confirmar con coagulograma normal), esperar tres meses post parto, un mes desde la suspensión de la terapia hormonal y al menos tres meses del evento para el dosaje de anticuerpos antifosfolípidos. Todo resultado anormal deberá confirmarse en una nueva muestra, excepto estudios de biología molecular, los cuales pueden realizarse en cualquier momento.
El objeto de estudio de la trombofilia permite identificar sujetos con más riesgo de padecer un primer evento trombótico (especialmente evento venoso), un evento espontáneo en sitio inusual o asociado al uso de hormonas, embarazo o puerperio, familiares con enfermedad tromboembólica, identificar a algunos individuos con mayor riesgo de recurrencia luego de suspendido el tratamiento anticoagulante inicial, identificar sujetos que ameriten el uso de profilaxis antitrombótica y favorecer conductas que eviten riesgo de trombosis.
En el caso de nuestra paciente, si bien se encuentra suspendido el tratamiento anticoagulante, el mismo una vez reinstaurado debe continuarse en forma prolongada, el estudio de trombofilia permitiría realizar diagnóstico etiológico pero no modificaría el tratamiento anticoagulante inicial, ni la profilaxis habitual para enfermedad tromboembólica.
La definición de Hemorragia D igestiva abarca desde la hemorragia aguda con pérdida visible de sangre, hasta la hemorragia crónica oculta, en la que se producen pequeñas perdidas hemáticas de forma continua microscópicas. Nuestra paciente se presentó con Melena, asociado a taquicardia, sin hipotensión ortostática y profundización de anemia crónica.
Dentro de las causas de sangrado digestivo alto en orden de frecuencia se describe: Úlcera Péptica Gastroduodenal, Várices Esófago Gástricas, Erosiones Gástricas y Duodenales, Síndrome de Mallory-Weiss, Esofagitis, Tumores, Angiodisplasias, etc. A nivel de Colón y Recto las lesiones en orden de frecuencia son: Divertículos, Angiodisplasias, Pólipos-Tumores-pospolipectomia, Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Colitis Isquémica-Infecciosa o Actínica, Hemorroides, etc. Nuestra paciente no presentó lesiones en videoendoscopia digestiva alta y baja .
Dado lo antedicho que si bien no se cuenta con un estudio radiológico del intestino delgado, dado la presencia de hemorragia que no logra filiarse tras un estudio inicial con endoscopia y el sangrado es persistente o recurrente (continua con melena), no encontramos frente a un cuadro de Hemorragia Gastrointestinal Oculto .
Dentro de las causas de Sangrado Oculto se deben descartar las de origen en el intestino delgado como: Angiodisplasias, Tumores, Úlceras por AINES, Enfermedad de Crohn, Enteritis Isquémica o Infecciosa, Divertículo de Meckel y del Yeyuno, Fístula Aórtico-Entérica.
El Gold Standar para estudiar este tipo de sangrados es la Cápsula Endoscópica que permite detectar lesiones entre un 27-64% de las hemorragias ocultas con la desventaja que no presenta la posibilidad de tomar biopsias o realizar maniobras terapéuticas. La Enteroscopia de Doble Balón permite examinar todo el intestino delgado y realizar terapéutica. La Angio-Tomografía Helicoidal permite identificar lesiones vasculares como malformaciones arteriovenosas o angiodisplasias a nivel intestinal. La Gammagrafía con Pertecnetato Tc-99m descarta Divertículo de Meckel.
Según las guías Hemorragia Digestiva Aguda sin descompensación hemodinámica en contexto de anticoagulación como el caso de nuestro paciente se deben suspender los mismos, realizar la reposición de fluidos y considerar la endoscopia en las próximas 12-24hr .
Las últimas guías de manejo de Sangrado Digestivo Oculto recomiendan repetir la endoscopia alta y baja y posteriormente emplear el método de cápsula endoscópica, en el caso de que el estudio sea positivo se debe realizar alguna terapéutica como tratamiento médico, por enteroscopia, angiografía, enteroscopia intraoperatoria o laparoscopia. En el caso que el estudio inicial sea negativo, se puede tomar conducta expectante, buscar divertículo de Meckel, laparoscopia o enteroscopia intraoperatoria.
Es importante destacar que nuestra paciente presenta un sangrado digestivo oculto que requiere de la suspensión de la anticoagulación en presencia de eventos trombóticos mayores con riesgo elevado de un nuevo episodio, por lo que según la evidencia científica se debe evaluar riesgo beneficio y si no existe sospecha de sangrado activo se debe iniciar nuevamente la anticoagulación con Enoxaparina a dosis crecientes hasta lograr la dosis óptima (en promedio se espera entre siete y treinta días).
Con el propósito de relacionar la Anemia y el Sangrado digestivo, la Enfermedad Celíaca es una entidad frecuente donde asociado a la intolerancia al gluten existe malabsorción del hierro y otros micronutrientes donde se genera Anemia, asociado a este cuadro nuestra paciente presenta el antecedente de gastropatía inflamatoria, que podría explicar ambos trastornos . Existe igualmente falta de evidencia de asociación entre Celiaquía, Sangrado y Trombosis .
Para concluir, en orden de prioridades considero que en esta compleja paciente se debe estudiar en primer instancia el origen del sangrado digestivo, por lo cual considero meritorio la realización de una Angio-Tomografia con enteroclisis y posteriormente la eventual realización de una Enteroscopia con Doble Balón dado la disponibilidad del método en nuestro Nosocomio. En paralelo, por el cuadro de anemia severa continuaría terapia con hierro endovenoso, manteniendo suspendida la anticoagulación hasta poseer evidencias de ausencia de sangrado activo. Considero la posibilidad de colocación de filtro de vena cava dado la presencia de trombosis reciente. Desde el punto de vista hematológico una vez estabilizado el cuadro y en el tiempo indicado iniciaría estudio de citometría de flujo para la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, estudios de trombofilia y screening de Enfermedad Celíaca. Por sus trastornos genéticos de Pubertad Precoz y Linfedema Primario, considero la realización de estudio genético y nuevos estudios hormonales e insistiría en las medidas higiénico dietéticas por el cuadro de Elenfantiasis, con especial hincapié en el abordaje multidisciplinar dado la severa pérdida de la imagen corporal y falta de inserción social que padece la paciente.
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