Presentación del caso clínico. | Presentación |
A continuación discutiré el caso de paciente varón de 63 años de edad, con diagnóstico anatomopatológico de histoplasmosis (Imagen 1 y 2) y glomérulonefritis rápidamente progresiva (Imagen 3 y 4). Se presenta con un cuadro de 6 meses de evolución caracterizado en su inicio por úlceras dolorosas en orofaringe, fosas nasales y a nivel genital, con falla renal asociada, sedimento urinario nefrítico y biopsia renal que constata semilunas en distintos estadios evolutivos.
Dentro de los estudios solicitados se destacan:
Laboratorio inmunológico: FAN, Anti DNA, ANCA, Anti MPO, Anti PR3: no reactivos. Factor reumatoide y complemento: normales. Discreto aumento policlonal de inmunoglobulinas.
Orina de 24 horas: Proteinuria: 1.36 gr/24hs. Clearence de creatinina: 22 ml/min.
Sedimento urinario: Activo, con 80% de eritrocitos dismórficos y 1-2 cilindros hemáticos por campo 400 X.
Serologías virales (HIV, VHC y VHB): No reactivas. VDRL : No reactiva.
Biopsia renal: Glomérulonefritis proliferativa mixta, pauciinmune, con lesión necrotizante y esclerosis focal asociada a la presencia de semilunas en distintos estadios evolutivos. Moderado compromiso túbulo intersticial con atrofia tubular estimativa del 25%. Leve arterio y arterioesclerosis hialina. Inmunofluorescencia directa : Negativa.
Tomografía de tórax alta resolución: Enfisema de tipo paraseptal y centrolobulillar en todo el parénquima pulmonar bilateral, más pronunciado a nivel biapical y mediastinal. Glándula suprarrenal: lesión nodular de 23 mm por 35 mm , la cual no se puede caracterizar debido a la falta de contraste.
Como terapéutica se inicia tratamiento con itraconazol vía oral con buena tolerancia. Ante los hallazgos de probable incidentaloma suprarrenal, a pesar de no presentar sintomatología, se solicita dosaje de cortisol, que resultó dentro de parámetros normales.
Debido a la presencia de síntomas de orquiepididimitis y uretritis se decide inicio de terapéutica antibiótica empírica con Ciprofloxacina, sin aislamiento posterior en cultivos de gérmenes comunes y atípicos.
Como objetivo principal de la discusión me propongo establecer la relación entre estas dos entidades. Histoplasmosis y Glomérulonefritis rápidamente progresiva, ¿corresponden a una misma enfermedad o son dos entidades distintas?
Para responder a esta pregunta es preciso recorrer dentro de la fisiopatología y las principales manifestaciones clínicas de estas patologías.
Así la mayoría de las infecciones por H. capsulatum evolucionan de forma asintomática (90-95%). Sin embargo, entre 5 y 10% de los infectados presentan síntomas muy variables que dependen en gran medida del número de conidios inhalados y del estado inmunitario del hospedero. Las manifestaciones más frecuentes son la histoplasmosis pulmonar aguda y crónica, y la histoplasmosis progresiva diseminada. En cuanto a ésta última se presenta casi exclusivamente en individuos con factores de riesgo que comprometen la inmunidad mediada por células.
En cuanto al com promiso cutáneo se describe en el 11% de los casos de histoplasmosis diseminada, ocurre en general por diseminación hemática de un foco pulmonar, sin embargo se ha descripto también la histoplasmosis cutánea primaria como forma rara de presentación. Aparece con una amplia variedad de lesiones clínicas: eritema multiforme-símil, acneiforme, exfoliativo y vasculitis. La mayoría de los casos describen pápulas, placas, nódulos o úlceras siendo las áreas más afectadas la cara, el tórax y las extremidades superiores.
Una úlcera orofaríngea es encontrada en casi el 50% de los casos. Se observan comúnmente en lengua, mucosa bucal, laringe, encías y labios. Tienden a ser profundas, induradas e indoloras (1). En el caso de nuestro paciente se presentaron como úlceras dolorosas, a partir de las cuales se realiza el diagnóstico. Tras presentar asociado compromiso genital se descartó en primera instancia sífilis.
En cuanto a la afectación suprarrenal por histoplasmosis se objetiva en el 80% de los casos, mediante estudios de imágenes y resultados de autopsia, pero una manifestación clínica de insuficiencia adrenal es rara y se produce en sólo el 7 al 20% de los casos (2). En nuestro paciente, se detecta probable imagen nodular en glándula suprarrenal, sin poder caracterizarla debido a la falta de administración de contraste, no asociada a sintomatología de insuficiencia adrenal y con niveles de cortisol normal, por lo que impresiona alejado su compromiso.
La glomérulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) es la forma menos frecuente (2%) pero más agresiva de glomérulonefritis activa. Se caracteriza por presentar síndrome nefrótico o nefrítico mixto asociado a una rápida declinación de la función renal que cursa en días o semanas, con tamaño renal conservado o aumentado y poca tendencia a la recuperación espontánea. A natomopatológicamente, se asocia a la presencia de proliferación extracapilar como consecuencia de la ruptura de la membrana basal glomerular que permite el paso de fibrina y monocitos al espacio de Bowman. Tras un primer estadio en el que predomina la presencia de células y mediadores inflamatorios (interleuquina-1, TNF a), se produce la formación de semilunas epiteliales, que dejadas a su evolución, se transformarán en semilunas fibrosas lo que se traduce en la irreversibilidad del cuadro (3). Las GNRP pauci-inmunes consisten en una glomérulonefritis necrotizante sin evidencia de depósitos de inmunoglobulinas en el glomérulo y que presentan en el suero anticuerpos frente al citoplasma de neutrófilo (ANCA) en más del 80% de los casos. Este tipo de glomérulonefritis forma parte de una vasculitis necrotizante, muchas veces limitada al riñón, que se caracteriza por infiltración leucocitaria en las paredes vasculares, necrosis fibrinoide y daño vascular. La vía patogénica más aceptada hasta la fecha consiste en la estimulación de los neutrófilos por unión de ANCA a la superficie celular. Posteriormente se produce el daño lítico y citotóxico sobre el vaso sanguíneo generando apoptosis y necrosis de los neutrófilos y de las células endoteliales (3).
En la revisión bibliográfica no he encontrado reportes de casos donde exista clara asociación entre estas entidades, siendo una posibilidad el desarrollo de GNRP mediada por inmunocomplejos (tipo II) provenientes del histoplasma, la cual se aleja en el caso de nuestro paciente tras presentar laboratorio inmunológico y complemento normal con biopsia compatible con GNRP pauciinmune (tipo III). Así, se desestiman las glomerulopatías cuyo mecanismo fisiopatogénico es la formación de inmunocomplejos (nefropatía IgA, glomérulonefritis post-infecciosa o membranoproliferativa) así como determinadas enfermedades sistémicas (nefropatía lúpica, artritis reumatoide, crioglobulinemia, hipertensión maligna). Cabe destacar que el 10% de estas glomerulopatías (pauciinmunes) pueden desarrollarse sin autoanticuerpos (ANCA negativas), como sucede en nuestro caso.
A pesar de no poder comprobar la relación entre estas patologías, el tratamiento de la histoplasmosis podría mejorar el curso de la glomerulopatía. Tal es así que ha sido descripto un caso de histoplasmosis confirmada que presentó ulceración granulomatosa oral como forma de presentación y glomérulonefritis segmentaria que remedaba a la poliangeítis granulomatosa de Wegener en la histología renal. En este caso todos los síntomas y parámetros renales remitieron bajo tratamiento con itraconazol quedando en evidencia que la glomérulonefritis puede complicar el curso de la histoplasmosis diseminada crónica (4). No obstante, este reporte aislado no tiene evidencia suficiente para confirmar esta asociación en nuestro paciente.
Dada la magnitud del daño renal, así como la posibilidad de evolución a la cronicidad (recordemos, g lomérulonefritis proliferativa mixta, con lesión necrotizante y esclerosis focal asociada a semilunas) nos vemos obligados a valorar la instauración temprana de una terapia inmunosupresora para preservar funcionalidad renal, teniendo en cuenta el riesgo/beneficio que implica para el paciente que cursa con un proceso infeccioso asociado. El rápido y eficaz reconocimiento de la causa de enfermedad glomerular resultará en una aproximación terapéutica racional, segura y efectiva con especial impacto en la preservación de la función renal.
¿Cuál es la terapéutica adecuada para nuestro paciente y el momento oportuno para iniciarla? La GNRP dejadas a su evolución natural, sin tratamiento, condicionan una elevada morbi-mortalidad. Una fuerte sospecha clínica debe hacer que nos planteemos un tratamiento precoz ya que éste aumenta la supervivencia global de los pacientes.
Dado que la mayoría presenta una buena respuesta a corticoides, se puede obviar el uso de inmunosupresores en aquellos casos en los que no existan factores pronósticos de gravedad o bien donde aumente el riesgo de infecciones como el caso de nuestro paciente.
En general podemos dividir el tratamiento inmunosupresor en dos etapas: la de inducción a la remisión y la de mantenimiento. Los regímenes clásicos y más utilizados en todos los tipos de GNRP incluyen esteroides y ciclofosfamida asociados o no a plasmaféresis. Sin embargo, en el momento actual se están empezando a utilizar nuevos fármacos inmunosupresores con resultados dispares, cuyo uso se plantea en los casos de recurrencia o recaída, o si lo anterior está contraindicado (3). Por otro lado, es importante garantizar un tratamiento de soporte con profilaxis de infecciones y control sintomático, e iniciando terapia renal sustitutiva si el paciente así lo precisa.
En las GNRP tipo III e l tratamiento incluye una fase de inducción a la remisión de 3-6 meses seguido de una fase larga de mantenimiento (18-24 meses). Además, se han definido alternativas terapéuticas para las recaídas o las resistencias al tratamiento. En nuestro caso, es preciso valorar la evolución clínica así como la tolerancia al tratamiento antes de establecer una terapia fija, por las implicancias que esta conlleva.
¿Cuándo está justificado el uso de pulsos de corticoides en estos casos?
Siempre que existan manifestaciones sistémicas graves o deterioro rápidamente progresivo de la función de un órgano, como en este caso, en forma de GN rápidamente progresiva. Las guías recomiendan continuar con dosis de 1mg/kg VO de prednisona. Actualmente hay tendencia a utilizar menor dosis de corticoides: 0,5mg/kg.
Respecto al tratamiento de la histoplasmosis, Itraconazol y anfotericina-B son considerados los medicamentos de primera línea. La elección del antifúngico, así como la dosis y su forma de administración, dependerá de las manifestaciones clínicas del paciente así como de las patologías asociadas y sus tratamientos. Entre l as razones para indicar anfotericina- B en lugar de itraconazol se incluyen: la evolución aguda, el compromiso multisistémico severo, la afectación del sistema nervioso central, la intolerancia a la vía oral y/o diarrea. El itraconazol es una terapia de inducción segura y eficaz para la histoplasmosis diseminada leve. Se recomienda su uso por un mínimo de 3 meses continuando con dosis de mantenimiento hasta la desaparición de las lesiones, para disminuir el riesgo de recaída, la que acontece en el 10-20% de los individuos con histoplasmosis diseminada y aumenta al 80% en las personas con SIDA (1).
¿Cuáles constituyen factores de mal pronóstico? Entre los factores de mal pronóstico para la GNRP aparece la insuficiencia renal avanzada en el momento del diagnóstico (Cr: > de 6 mg/dl), la oligoanuria y el requerimiento de diálisis, la presencia de riñones disminuidos de tamaño y la biopsia con hallazgos de: semilunas fibrosas, esclerosis glomerular en más del 25 %, atrofia tubular y fibrosis intersticial. Fueron los hallazgos en la biopsia, los que reflejaron el peor pronóstico de la GNRP en nuestro paciente.
En cuanto a la histoplasmosis diseminada el pronóstico en un huésped inmunocomprometido es pobre, con una mortalidad del 80% sin tratamiento, la que disminuye al 25% con la terapia adecuada. Entre los factores de peor pronóstico, se incluyen el compromiso del sistema nervioso central y el de las glándulas suprarrenales, hasta el momento no confirmados en este caso.
¿Es nuestro paciente inmunocompetente?
Si bien en la bibliografía aparece la histoplasmosis diseminada como marcadora de inmunosupresión, cabe mencionar la variedad de casos de histoplasmosis cutánea y diseminada en pacientes inmunocompetentes (5).
Así, en estudios comparativos sobre las características clínicas y la evolución de la histoplasmosis diseminada entre los pacientes inmunocomprometidos e inmunocompetentes se encuentra que aquellos pacientes inmunosuprimidos presentan mayor frecuencia de lesiones cutáneas como manifestación clínica, pancitopenia/anemia como hallazgos en el laboratorio, y menor tasa de curación (6).
En este caso se podrían descartar algunas causas de inmunosupresión (serología viral negativa, ausencia de enfermedad crónica del hígado o antecedente alcoholismo, diabetes mellitus, trasplante, consumo de drogas y corticoterapia), debiendo considerar un diagnóstico posible la enfermedad pulmonar obstructiva crónica dado los hallazgos tomográficos (si bien no presenta estudio espirométrico confirmador). También es válido interpretar a la glomerulopatía como expresión de compromiso de la función inmune. Aún resta continuar estudios para descartar una neoplasia oculta, constituyendo elementos de sospecha: su edad, el antecedente de tabaquismo de jerarquía, los síntomas constitucionales (pérdida de peso, decaimiento, malestar general), el probable incidentaloma suprarrenal y el desarrollo de una glomerulopatía paraneoplásica.
Al respecto de esta última haré una breve mención: constituye una manifestación rara de las enfermedades neoplásicas. En las últimas décadas, han venido creciendo los reportes de casos que muestran una relación entre la actividad neoplásica maligna y la aparición de diferentes tipos de lesiones glomerulares como complicación secundaria. Entre las asociaciones frecuentes se encuentran a la nefropatía membranosa con tumores sólidos y a la enfermedad de cambios mínimos con malignidad hematológica, manifestándose en ambos casos con síndrome nefrótico con características atípicas. Otro riesgo de neoplasia asociada deberá sospecharse particularmente en los casos de GNRP asociadas a ANCA, en este caso son co múnmente asociadas a linfoma no Hodgkin, de la línea B o T (7, 8). La asociación entre linfomas B del manto y la glomerulonefritis con semilunas ha sido documentada con poca frecuencia. A pesar de estas posibles asociaciones, considero alejado este diagnóstico.
Establecer conductas y pautas de seguimiento. Considero que el paciente presenta un cuadro de histoplasmosis diseminada crónica, con compromiso fundamentalmente muco-cutáneo, a nivel de orofaringe y genitales, asociado a un proceso orquiepididimario, que probablemente corresponda a esta misma etiología. La regresión de las lesiones, luego de instaurado el tratamiento con itraconazol apoyará esta sospecha, por lo que sugiero completar el mismo durante 3 meses, y luego continuar dosis de mantenimiento.
En cuanto al compromiso renal por g lomérulonefritis con semilunas pauciinmune considero que aún no evidencia una etiología clara. Se manifiesta en forma subaguda/crónica y al momento impresiona estable, sin indicios actividad en el sedimento, por lo que propongo iniciar pulso de corticoides (500 mg/día) EV por 3 días, y luego continuar con dosis decreciente vía oral para disminuir la progresión de la falla renal.
Resulta pertinente completar el screening oncológico: con videoendoscopia y colonoscopia, cuando el estado clínico del paciente lo permita, dejando para un segundo tiempo (si aún persisten dudas diagnósticas) la realización de una tomografía de abdomen y pelvis.
Al momento del alta pautar control estricto de la función renal y el sedimento urinario por parte del servicio de nefrología, para establecer la actividad de la enfermedad, y así valorar la respuesta al tratamiento y la necesidad de utilizar otros fármacos inmunosupresores.
Será necesaria además, la valoración del paciente por el servicio de neumonología para contacto y seguimiento, así como el manejo clínico de la hipertensión arterial, y la pesquisa de daño de órgano blanco.
IMÁGENES
Cortesía de la Cátedra de Anatomía Patológica de la Facultad de Ciencias Médicas de la UNR.
IMAGEN 1. Hematoxilina Eosina. Muestra de lesión de fosa amigdalina izquierda. Histiocitos y células gigantes multinucleadas que incluyen en su interior pequeñas estructuras redondeadas con halo claro periférico.
IMAGEN 2. PAS. Muestra de lesión de fosa amigdalina izquierda.
Estructuras PAS positivas, sugestivas de Histoplasma. 
IMAGEN 3. Metenamina de plata. Punción biopsia renal. Semiluna epitelial (abajo) y fibroepitelial (arriba).
IMAGEN 4. PAS. Punción biopsia renal. El óvalo muestra un área de inflamación granulomatosa periglomerular con células gigantes multinucleadas. No se reconocen elementos PAS + dentro de las células gigantes.
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